ABSTRACT

This is a review of the medical literature regarding inhaled corticosteroids and their effects on growth and adrenal suppression in children and adolescents. A review of the literature, principally that published over the last five years, was conducted using Medline and searching indexes of articles published in national and international scientific journals. There is considerable controversy regarding the side effects of inhaled corticosteroids. In 21 studies evaluating the effect that inhaled corticosteroids have on growth, a statistically significant reduction (growth retarded by 1-1.5 cm) was observed within the first year of treatment with Beclomethasone or Budesonide inhalers. However, in studies of longer duration, no significant difference was found between final adult height and adult height of the parents. However, in ten studies of the use of inhaled corticosteroids and their effect on adrenal suppression, hypoglycemia and arrested development (no height or weight gains), as well as changes in morning serum levels and 24-h urinary levels of cortisol, were reported, especially when high doses of inhaled corticosteroids were used. Inhaled corticosteroids can reduce growth during the first year of use but do not affect adult height. However, further long-term studies are needed in order to determine the full impact of inhaled corticosteroids on final adult height. Height measures are a means of evaluating the safety and efficacy of the use of inhaled corticosteroids in children. Tests that evaluate the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and adrenal insufficiency should be correlated with clinical symptoms and side effects.

RESUMO

Este artigo é uma revisão da literatura médica sobre os corticosteróides inalatórios e seus efeitos no crescimento e na supressão adrenal em crianças e adolescentes. Utilizaram-se o Medline e artigos publicados em jornais científicos nacionais e internacionais, principalmente nos últimos cinco anos, para a revisão da literatura. Há controvérsias acerca dos efeitos colaterais dos corticóides inalatórios. Nos 21 estudos sobre crescimento e uso de corticóides inalatórios, notou-se que houve diferença significativa no primeiro ano (retardo de 1 a 1,5 cm) quando se utilizou principalmente beclometasona e budesonida inalatórias, mas não se verificou diferença na altura final adulta quando estudos de mais longa duração foram conduzidos, fazendo-se relação com a altura dos pais. Entretanto, em dez artigos sobre uso de corticóide inalatório e supressão adrenal, foram relatadas hipoglicemia, parada de ganho de peso e altura, e alterações nos exames de cortisol sérico matinal e urinário de 24 h, principalmente com uso de doses altas de corticóide inalatório. Corticóides inalatórios podem diminuir o crescimento no primeiro ano de uso, mas não a altura final adulta. São necessárias mais pesquisas com longo tempo de acompanhamento de crianças em uso de corticóide inalatório para se avaliar o impacto sobre o crescimento final. Monitorar a altura é uma medida para se avaliar eficácia e segurança no uso de corticóide inalatório em crianças. Exames que avaliam o eixo hipotalâmico pituitário adrenal e a insuficiência adrenal devem ser correlacionados com sintomas clínicos ou efeitos colaterais.

INTRODUÇÃO

Desde a emergência do conceito de asma como doença inflamatória crônica, há duas décadas, o uso de corticóide inalatório tem sido cada vez mais empregado, com sucesso, no manejo e prevenção de asma moderada e persistente.

O corticóide age na célula induzindo ou suprimindo diversos genes envolvidos na produção de citocinas, moléculas de adesão e receptores relevantes na inflamação. É usado no alívio rápido das crises e para melhora significativa da inflamação e função pulmonar, que ocorre em dias ou semanas, modificando a hiper-responsividade brônquica ao longo de vários meses.

Em um estudo(1) com 1.041 crianças, foram usados budesonida, nedocromil e placebo. Com a budesonida inalatória houve melhora da hiper-responsividade brônquica e melhor controle da asma: 43% menor taxa de hospitalização (p = 0,04), 45% menos idas à emergência (p = 0,02), 43% menos uso de prednisona (p < 0,001), menos uso de albuterol para alívio dos sintomas (p < 0,001), e menos sintomas (p = 0,005) e episódios livres de doença (p = 0,01).

Paralelamente aos benefícios persiste a dúvida se os corticosteróides inalatórios por tempo prolongado podem apresentar os mesmos efeitos colaterais que o uso sistêmico, especialmente se usados por mais de sete dias em altas doses, ou 30 dias em doses convencionais. Também não está estabelecido se sua retirada súbita provoca supressão do eixo hipotálamo-hipófise adrenal, com cessação da produção endógena do hormônio corticóide e involução da glândula adrenal, levando à presença de fácies cushingóide, alterações do crescimento, osteoporose,(3) glaucoma, catarata subcapsular e hipoglicemia.

Na presenta revisão da literatura o enfoque é o uso de corticóide inalatório afetando o crescimento e provocando supressão adrenal.

CRESCIMENTO E CORTICÓIDE INALATÓRIO

Há estudos mostrando que, no primeiro ano de uso, o corticóide inalatório, principalmente a beclometasona, pode diminuir o crescimento em 1,1 cm,(1) mas as alturas finais são semelhantes no final do período de acompanhamento (quatro a seis anos). Um estudo com acompanhamento de crianças por 9,2 anos mostrou que elas atingiram a altura final adequada.(2) A estatura é um indicador de saúde das crianças, fácil de obter, não invasivo e que pode servir para se avaliar a eficiência e segurança do uso de corticóide inalatório.

Devido à complexidade de fatores que podem estar envolvidos no crescimento, a discussão sobre os métodos avaliativos e a segurança do uso prolongado de corticóide inalatório permanece. Glicocorticóides são potentes inibidores de cada componente do eixo do crescimento incluindo o hormônio do crescimento, secreção e ação, fator 1 insulina - crescimento bioativo, síntese do colágeno e produção endógena.

Quando avaliamos crescimento devemos estar atentos às três fases do crescimento que recebem influências diversas:(3) crescimento rápido até os três anos, dependente de fatores nutricionais; crescimento dos três anos até a puberdade, que é regulado pelo hormônio do crescimento e depois desacelera; crescimento puberal com aceleração combinada exercida pelo hormônio do crescimento e pela estimulação de hormônios sexuais, que declina com o fechamento hipofisário. O crescimento não ocorre a uma taxa constante. Pode haver intervalos de dois ou mais anos sem crescimento.

Reduções na velocidade do crescimento em um ano podem não ser acompanhadas de decréscimo no ano subseqüente. Foi observado que o registro da velocidade num período de três anos explica 34% da variação da estatura final, enquanto que a velocidade de crescimento da perna (knemo-metria) em um mês não explica virtualmente nada em relação à variação da estatura anual.(4)

Há redução da taxa de velocidade de crescimento antes da puberdade, a qual deve ser considerada para que não se atribua ao corticóide inalatório esse fenômeno fisiológico.

Foi visto também que a asma pode atrasar o crescimento em 0,9 cm por ano e pode estar relacionada a um atraso no surgimento da puberdade, como ocorre em outras doenças crônicas. A freqüência dos sintomas e a perda do bom controle da asma têm efeitos na taxa de crescimento e podem ser fatores de confusão nos estudos do crescimento.

Quanto às medidas de avaliação do crescimento, utiliza-se a knemometria,(3) técnica sensível para medir o crescimento da perna a curto prazo, a fim de se comparar os efeitos de diferentes corticóides nas crianças.

Outros estudos mostraram que se pode exagerar o efeito do retardo do crescimento por esteróides exógenos.(4) A estatura é reduzida em 1 cm no mesmo dia pela compressão de cartilagens articulares ao suportar o peso do corpo, e uma hora de descanso pode aumentar em 2 mm a taxa de crescimento que corresponde à média mensal de crescimento da perna. Isto gera erros na avaliação de crescimento em longo prazo.(3)

A altura final observada em relação à altura final esperada constitui o único resultado confiável na medida do crescimento humano, guardadas as diferenças de gênero e altura média dos pais. Logo, o acompanhamento da altura pelo método do estadiômetro por mais de um ano seria o melhor método para se detectar o efeito dos corticóides inalatórios no crescimento.(3)

SUPRESSÃO ADRENAL

Medidas de cortisol basal sérico e de cortisol urinário de 24 h e seus metabólitos são medidas que traduzem se poderá haver efeitos sistêmicos causados pelo corticóide inalatório. Observou-se que mesmo na presença de níveis alterados de cortisol e seus metabólitos pode não haver repercussão clínica.(5)

Para se detectar se há involução da glândula adrenal por supressão do eixo hipotálamo-hipófise adrenal, teriam que ser feitos testes com hormônio adrenocorticotrófico, utilizando-se microdoses de 0,5 mcg e analisando-se as respostas séricas do cortisol após o estímulo.

Se o cortisol plasmático matinal for menor que 10 mcg/dl, a avaliação endocrinológica deve ser feita, pois pode haver necessidade do uso de hidrocortisona em cirurgias ou doenças graves(3).

FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO SISTÊMICA

A concentração sistêmica do corticóide inalatório é a soma do que é absorvido topicamente pelo pulmão e pela boca e tubo digestivo, considerando-se a inativação hepática.

Quando é usado o spray, somente 10% distribui-se topicamente no pulmão, e 80% na orofa-ringe. Com o uso de espaçadores, 20% vão para as vias aéreas e 70% a 80% para a orofaringe. Com o dispositivo Turbohaler, 40% vão para a orofaringe e maior porção é absorvida topicamente no pulmão, o que aumenta a eficácia do corticóide e pode diminuir a absorção sistêmica.

A fluticasona tem a menor percentagem ativa de droga disponível após a inativação hepática (< 1%), enquanto que a triancinolona tem 10%, a budesonida 21% e a beclometasona 41%. A beclometasona pode ter, portanto, mais efeito sistêmico e efeitos colaterais. A indústria farmacológica tem se preocupado em aumentar a potência tópica, a fim de diminuir a absorção sistêmica, de forma a haver menos efeitos colaterais. Apresentam-se em ordem decrescente quanto à potência: fluticasona, budesonida, beclometasona, triancinolona e flunisolida.

O propelente hidrofluoroalcane deve ser usado no spray, ao invés do clorofluorocarbono, pois este último prejudica a camada de ozônio da atmosfera.

Quanto à gravidade da doença, considera-se que na asma moderada as vias aéreas estão mais permeáveis e a deposição e absorção da droga podem ser maiores, bem como seus efeitos adversos, em comparação com a asma grave.

Os corticóides lipofílicos, como a fluticasona, são mais facilmente distribuídos sistemicamente e, portanto, menores doses devem ser usadas.

No quadro 1 são apresentados 21 estudos acerca da relação entre corticóide inalatório e crescimento, e dez estudos com enfoque na supressão adrenal.

Foi feita uma análise crítica dos artigos conforme o Centro de Medicina em Evidências Oxford.(6) (*) Nível de Evidência, (+) Grau de recomendação. A 1a, 1b, 1c - Excelentes níveis de Evidência. Recomenda a conduta de forma ampla. B (2a, 2b, 2c) ou nível l - Evidências que recomendam a ação. A conclusão é que há benefício e existem evidências razoáveis para a ação. C 4 ou 2 ou 3 - Mínimas evidências na análise dos desfechos, os benefícios e os danos não justificam a generalização da conduta. D 5 - Estudo inconclusivo ou opinião de expert.
As metanálises foram classificados segundo o Quorom.(7)
Em onze estudos não se observou diferença significativa com relação ao crescimento, enquanto que em dez estudos houve diferença, principalmente no primeiro ano de seguimento (1 a 1,5 cm). Esta diferença não foi verificada quando os pacientes foram seguidos por vários anos ou até a idade adequada adulta, ou quando o crescimento foi calculado com base na altura dos pais.

Nos nove estudos sobre supressão adrenal, houve alterações no cortisol urinário de 24 h, cortisol sérico matinal e no teste com hormônio adrenocorticotrófico para estimular a adrenal. Os pacientes apresentavam hipoglicemia, alterações de consciência, parada de crescimento e perda de peso, principalmente quando doses altas de corticóide inalatório eram usadas, embora em alguns estudos(28,31-32) tenha havido alterações mesmo com doses convencionais. Os pesquisadores ressaltam que mais estudos são necessários para se verificar a significância destes exames com a correlação clínica. Chamam a atenção(3) para que em pacientes com cortisol sérico de 10 mcg/dl deva haver acompanhamento endocrinológico, inclusive com a realização de teste com hormônio adrenocorticotrófico, para se detectar insuficiência adrenal.

CONCLUSÕES

Os autores concluem, após a revisão da literatura, que há diferença significativa na altura no primeiro ano em uso principalmente de beclome-tasona e budesonida inalatórias, não se verificando diferença na altura final adulta quando estudos de mais longa duração foram conduzidos ou quando se fez relação do crescimento com a altura dos pais. Entretanto, em dez artigos sobre casos de supressão adrenal foram relatadas hipogli-cemia, parada de ganho de peso e altura e alterações nos exames de cortisol sérico matinal, principalmente com o uso de doses altas de corticóide inalatório. Corticóides inalatórios podem diminuir o crescimento no primeiro ano, mas não a altura final adulta.

Desta forma, para o uso de corticóide inalatório no tratamento da asma com eficácia e segurança, deverá ser selecionado aquele mais seguro e usada uma dose efetiva mínima, com dose matinal quando uma vez por dia. Se o controle da asma se mostrar insatisfatório, deve-se associar um broncodilatador de longa duração ou antagonistas dos leucotrienos antes de se dobrar a dose do corticóide inalatório. Como estratégias associadas, deve-se informar a família quanto à importância de se reduzir fatores alergenos e fumaça e preconizar a vacinação. É necessário investigar e tratar rinossinusites ou refluxo gastroesofágico e monitorar o crescimento em todas as doses de corticóides inalatórios utilizadas, bem como a visão e densidade óssea quando usadas doses mais altas.

Finalmente, em casos de asma persistente, deve-se investigar se estão sendo usados outros corticóides tópicos (nasal ou dermatológico), para que se evite acúmulo de doses.

Esta revisão da literatura foi limitada por ter sido feita a pesquisa somente no banco de dados do Medline, na biblioteca Cochrane e nas referências de artigos. Entretanto, foram encontrados 32 estudos, sendo a grande maioria com nível de recomendação B. Apenas 12 estudos foram categorizados com nível de evidência C pelo Centro Oxford de Evidência.

Após a revisão destes artigos conclui-se que para se manter a eficácia dos corticóides inalatórios com segurança, as crianças devem ser acompanhadas com monitoração de altura. Se houver uso de altas doses ou diminuição do ritmo de crescimento, devem ser realizados exames para avaliar a função do eixo hipotálamo-hipófise adrenal para detectar e, se for o caso, tratar a insuficiência adre-nal. São necessárias mais pesquisas por longo tempo de acompanhamento de crianças em uso de corticóide inalatório para se avaliar o seu impacto sobre o crescimento final. Monitorar a altura é uma medida para se avaliar a eficácia e segurança do uso de corticóide inalatório em crianças. A relação dos exames para se avaliar o eixo hipotalâmico pituitário adrenal e insuficiência adrenal necessita de melhor elucidação quanto à correlação com sintomas clínicos ou efeitos colaterais.

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* Trabalho realizado na Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.
1. Mestranda em Pneumologia Pediátrica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.
2. Doutor em Pneumologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.
3. Doutoranda em Epidemiologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.
Endereço para correspondência: Elisete E. Arend. Av. Nações Unidas, 2.390 sala 303, Novo Hamburgo - RS. CEP: 93320-020.
Tel.: 55 51 5941424. E-mail: elisetee@hotmail.com
Recebido para publicação em 17/11/03. Aprovado, após revisão, em 20/4/04.