ABSTRACT

Objective: Fluticasone and formoterol are effective in the treatment of asthma. When a corticosteroid alone fails to control asthma, combination therapy is the treatment of choice. The objective of this study was to compare the efficacy and safety of formulations containing budesonide/formoterol (BUD/FOR), fluticasone alone (FLU), and the single-capsule combination of fluticasone/formoterol (FLU/FOR) on lung function in patients with mild-to-moderate persistent asthma. Methods: This was a randomized, multicenter, open phase III trial conducted in Brazil. The primary efficacy analysis was the assessment of non-inferiority between FLU/FOR and BUD/FOR combinations regarding FEV1 (in L) at the final visit. The secondary analyses were PEF, level of asthma control, serum cortisol levels, frequency of adverse events, adherence to treatment, and appropriate inhaler use. Results: We randomized 243 patients to three groups: FLU/FOR (n = 79), BUD/FOR (n = 83), and FLU (n = 81). In terms of the mean FEV1 after 12 weeks of treatment, the difference between the FLU/FOR and BUD/FOR groups was 0.22 L (95% CI: −0.06 to 0.49), whereas the difference between the FLU/FOR and FLU groups was 0.26 L (95% CI: −0.002 to 0.52). Non-inferiority was demonstrated by the difference between the lower limits of the two 95% CIs (−0.06 vs. −0.002). The level of asthma control and PEF were significantly greater in the FLU/FOR and BUD/FOR groups than in the FLU group. There were no significant differences among the groups regarding patient adherence, patient inhaler use, or safety profile of the formulations. Conclusions: The single-capsule combination of FLU/FOR showed non-inferiority to the BUD/FOR and FLU formulations regarding efficacy and safety, making it a new treatment option for persistent asthma. (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01202084 [http://www.clinicaltrials.gov/])

Keywords: Asthma; Steroids; Bronchodilator agents; Administration, inhalation.

RESUMO

Objetivo: A fluticasona e o formoterol são efetivos no tratamento da asma. A terapia combinada é o tratamento de escolha quando o corticosteroide isolado não controla a asma. O objetivo deste estudo foi comparar a eficácia e segurança de formulações contendo budesonida/formoterol (BUD/FOR), fluticasona (FLU) e fluticasona/formoterol (FLU/FOR) em cápsula única sobre a função pulmonar em pacientes com asma persistente leve e moderada. Métodos: Estudo de fase III multicêntrico brasileiro, aleatorizado e aberto. A análise primária de eficácia foi a avaliação de não inferioridade da combinação FLU/FOR perante a combinação BUD/FOR em relação ao VEF1 (em L) na visita final. As análises secundárias foram PFE, nível de controle da asma, nível de cortisol sérico, frequência de eventos adversos, aderência ao tratamento e uso adequado do inalador. Resultados: Foram randomizados 243 pacientes nos grupos FLU/FOR (n = 79), BUD/FOR (n = 83) e FLU (n = 81). Após 12 semanas de tratamento, a média da diferença do VEF1 foi de 0,22 L (IC95%: −0,06 a 0,49) entre os grupos FLU/FOR e BUD/FOR e de 0,26 L (IC95%: −0,002 a 0,52) entre os grupos FLU/FOR e FLU. A não inferioridade ficou demonstrada pela diferença de limite inferior do IC95% (−0,06 vs. −0,002). O nível de controle da asma e o PFE foram significativamente maiores nos grupos FLU/FOR e BUD/FOR em comparação com o grupo FLU. Não houve diferenças significativas em relação a adesão, uso do inalador e perfil de segurança entre os grupos. Conclusões: A combinação FLU/FOR em cápsula única apresentou eficácia e segurança não inferior às formulações BUD/FOR e FLU e representa uma nova opção de tratamento para asma persistente. (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01202084 [http://www.clinicaltrials.gov/])

Palavras-chave: Asma; Esteroides; Broncodilatadores; Administração por inalação.

Resultados

Foram incluídos 273 pacientes, e 243 foram randomizados: 79 para o grupo FLU/FOR, 83 para o grupo BUD/FOR e 81 para o grupo FLU. Dos 242 pacientes elegíveis que receberam tratamento - 1 foi excluído após a randomização por uso de betabloqueadores - todos entraram na população de segurança, e 235 entraram na população com intenção de tratamento (ITT) por terem ao menos uma avaliação de qualquer um dos desfechos do estudo. As características demográficas e clínicas dos pacientes na população ITT estão descritas na Tabela 1.



A população por protocolo (PP) foi composta por 195 pacientes com dados referentes ao VEF1 ao final do estudo. Sete pacientes não entraram na população ITT por não terem realizado visitas após a VI, enquanto 47 pacientes não entraram na população PP por não terem avaliação do desfecho primário, por terem sido excluídos conforme critério do estudo ou por outros desvios significantes (Figura 1).



Os medicamentos utilizados nos grupos FLU/FOR, BUD/FOR e FLU apresentaram desempenho semelhante para o desfecho primário VEF1 após 12 semanas. Nos grupos FLU/FOR, BUD/FOR e FLU (população ITT), respectivamente, os valores de VEF1 foram 2,53  0,77 L, 2,50  0,87 L e 2,41  0,62 L, enquanto esses valores na VF foram 2,72  0,81 L, 2,50  0,82 L e 2,45  0,73 L. A Figura 2 apresenta os resultados descritivos de VEF1 (em L e em % do previsto) ao longo do estudo nos três grupos de tratamento. Houve uma diferença significativa ao longo do tratamento entre as avaliações (p < 0,001) mas não entre os grupos. Após 12 semanas, a diferença das médias do VEF1 (população PP) entre os grupos FLU/FOR e BUD/FOR foi de 0,22 L (IC95%: −0,06 a 0,48), enquanto, entre os grupos FLU/FOR e FLU, essa foi de 0,26 L (IC95%: −0,002 a 0,520). A análise primária de eficácia que comparou a nova combinação e a associação budesonida/formoterol demonstrou a não inferioridade, uma vez que o limite inferior do IC95% para a diferença entre a média do VEF1 na VF com os dois produtos (−0,06) foi maior que a margem de não inferioridade pré-estabelecida (7,5% do VEF1 com a associação budesonida/formoterol, ou seja, −0,18). A não inferioridade da combinação fluticasona/formoterol também foi demonstrada na análise secundária de eficácia, que comparou o produto à formulação somente com fluticasona.



A análise dos registros de PFE pela manhã e a noite apontou que não houve diferenças significativas entre os grupos em relação ao início do estudo. No entanto, a avaliação do PFE combinado (manhã + noite) ao longo do estudo mostrou que houve diferenças significativas entre os grupos (p = 0,02), que houve efeito das visitas (p < 0,001) e que também houve interações entre visitas e grupos (p = 0,01). O PFE combinado ao final do estudo (população ITT) nos grupos FLU/FOR, BUD/FOR e FLU, respectivamente, foi de 382,1  118,4 L/s, 364,9  115,2 L/s e 324,3  92,1 L/s. Esses resultados sugerem que houve um aumento gradual do PFE global ao longo do estudo, especialmente nos grupos FLU/FOR e BUD/FOR.

A Figura 3 mostra a evolução dos escores de ACQ-7 por grupo de tratamento durante o estudo (ITT). Como pode ser observado, houve diferenças estatisticamente significativas entre os tratamentos na V1 (p < 0,001) e na VF (p < 0,05), mas não na VR e na V2. O escore médio do ACQ-7 ao final de 12 semanas de tratamento para os grupos FLU/FOR, BUD/FOR e FLU, respectivamente, foi de 0,71  0,7 pontos, 0,93  0,07 pontos e 0,98  0,07 pontos. As medianas dos escores de ACQ-7 na VF mostram que houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento (p < 0,05). Esses resultados da interação grupo e avaliação sugerem que houve uma redução gradual nos escores do ACQ-7 ao longo do estudo nos três grupos, mas que essa redução foi mais consistente no grupo que usou as associações CI+LABA, sendo essa mais significativa no grupo FLU/FOR.



A avaliação do controle da asma pelos investigadores mostra que a proporção de pacientes com asma controlada era semelhante no início e se alterou durante o estudo. Nos grupos FLU/FOR, BUD/FOR e FLU, respectivamente, a proporção inicial de pacientes foi de 59%, 60% e 66%, enquanto a proporção no final foi de 83%, 63% e 68%, com uma tendência a diferença significativa (p = 0,08) no grupo FLU/FOR.

Os resultados dos escores de uso dos inaladores acima de 7 pontos (> 90% acertos) em todas as visitas mostraram que os pacientes sabiam utilizá-los adequadamente, sem diferenças entre os grupos. A escala decimal de preferência pelo tipo de inalador tampouco mostrou diferenças entre os grupos, com valores acima de 8 pontos (> 80%). A Tabela 2 mostra a adesão aos tratamentos, indicando uma grande variação nos grupos entre o início e o final do estudo. Entretanto, não houve diferenças nas medidas de tendência central de adesão entre eles.



Nos grupos FLU/FOR, BUD/FOR e FLU, respectivamente, os eventos adversos considerados não graves mais comuns foram crise asmática (13,92%, 16,87% e 17,50%), nasofaringite (13,92%, 21,69% e 21,25%) e rinite (15,19%, 16,87% e 25,00%).

Considerando a população de segurança (n = 242), apenas 2 pacientes do grupo FLU/FOR tiveram registros de evento adverso grave: crise asmática em 1 e intoxicação medicamentosa em 1, relacionada e não relacionada ao tratamento do estudo, respectivamente.

A mediana do nível de cortisol sérico ao final do tratamento estava dentro da normalidade, não havendo diferenças estatisticamente significativas entre os grupos FLU/FOR, BUD/FOR e FLU (9,85  6,46 µg/dL, 10,32  5,19 µg/dL e 9,35  4,69 µg/dL, respectivamente).

Discussão

O presente estudo comparou a eficácia e a segurança da combinação fluticasona/formoterol 250/12 µg em cápsula única de pó seco com a associação budesonida/formoterol 400/12 µg em cápsulas separadas de pó seco inalado e com fluticasona 500 µg em pacientes com asma leve e moderada. A análise primária de eficácia (VEF1) demonstrou a não inferioridade da nova combinação fluticasona/formoterol em relação à associação budesonida/formoterol e à fluticasona isolada. De forma semelhante, ficou demonstrado que o controle da asma foi semelhante entre os grupos, com uma pequena diferença a favor de melhor controle no grupo FLU/FOR ao final do estudo. Encontrou-se também um PFE mais elevado ao final do estudo nos grupos que usaram formoterol. A adesão, a preferência, a aceitabilidade e os eventos adversos foram semelhantes entre os grupos estudados.

Apesar de a não inferioridade ter sido comprovada pelas análises realizadas, não foi possível demonstrar a superioridade da combinação fluticasona/formoterol no presente estudo. A eficácia, segurança e tolerância da combinação fluticasona/formoterol foram avaliadas em um estudo com desenho semelhante ao nosso; porém, foram utilizados medicamentos com aerossóis pressurizados.(22) A combinação fluticasona/formoterol em um único dispositivo aerossol, a associação fluticasona/formoterol em dispositivos aerossóis separados e a fluticasona isolada foram igualmente não inferiores em relação aos valores do VEF1 e os desfechos de segurança. Analises post hoc de ambos os estudos mostraram diferenças significativas em sintomas, controle e PFE da combinação fluticasona/formoterol em dispositivo único (pó e aerossol), especialmente em comparação a fluticasona isolada. Estudos com um número maior de pacientes talvez pudessem mostrar melhor essas diferenças.

A não inferioridade da combinação fluticasona/formoterol aerossol com a combinação fluticasona/salmeterol em dispositivo multidose foi igualmente demonstrada.(23) Porém, a reposta ao tratamento foi mais rápida no grupo que usou formoterol, com um possível impacto em preferência e aderência. No presente estudo, dois grupos usaram formoterol, não permitindo diferenciá-los claramente. Apesar da preferência, aceitabilidade e média/mediana de adesão aos diferentes dispositivos também terem sido semelhantes, pode-se ver na Tabela 2 que os valores mínimos de adesão ao final do estudo nos grupos FLU/FOR e BUD/FOR foram superiores aos do uso do CI isolado.
Duas meta-análises(24,25) e uma revisão sistemática(17) reportaram que o uso da fluticasona está associado a melhores desfechos do que o uso da budesonida. Apesar de um número pequeno de estudos comparativos na época, a fluticasona foi associada com uma maior prevenção de exacerbações da asma.(17) Outra diferença observada é a necessidade de doses maiores de budesonida para atingir o controle similar da asma, provavelmente devido à molécula da fluticasona apresentar maior afinidade de ligação ao receptor de corticosteroide e a características farmacocinéticas diferentes.(26)

A eficácia de qualquer terapia inalatória para asma na prática clínica depende de uma série de fatores, incluindo a eficácia da droga, a quantidade de medicamento liberado, o manuseio correto do dispositivo, a técnica inalatória e a aderência. A baixa adesão ao tratamento de manutenção e a falta de controle do asmático em quase 50% dos estudos, mesmo em protocolos de pesquisa, parecem depender desses outros fatores. Mais de 100 combinações de inalador/medicamento estavam disponíveis há 5 anos.(27) O advento do hidrofluoralcano e de novos medicamentos, assim como novos inaladores, aumentou nesse período. O critério para escolher o melhor inalador é diferente do ponto de vista de quem o cria ou fabrica, do paciente que o usa ou de quem o prescreve.(28) No mundo real, a eficácia clínica, a disponibilidade local do dispositivo, seu preço e a preferência/aceitabilidade do paciente devem ser considerados. A opção pela utilização, no presente estudo, de cápsula única duas vezes ao dia contendo a formulação fluticasona/formoterol na forma de pó seco parece contribuir para a adesão ao tratamento. Os medicamentos na forma de pó são mais fáceis de utilizar que os aerossóis.(29)

O dispositivo inalatório utilizado pela nova combinação fluticasona/formoterol (CDM-Haler®) foi testado in vitro em relação ao dispositivo Diskus® para a determinação dos PFEs gerados em 4 kPa a volume constante e para a avaliação da uniformidade da dose liberada e da dose de partícula fina na distribuição aerodinâmica. Os resultados mostraram uniformidade de dose liberada e de distribuição aerodinâmica no início, meio e fim de 360 atuações em 10 inaladores testados.(30)

O ponto forte do presente estudo é seu delineamento, em consonância com outros estudos de não inferioridade multicêntricos realizados com esse objetivo. A metodologia permitiu utilizar análises de ITT e PP para avaliar a população estudada e o desfecho primário, respectivamente. Por outro lado, talvez o estudo ficasse mais robusto se só fossem incluídos pacientes mais graves e não controlados. A opção por excluir esses pacientes foi deliberada, pois o número de pacientes para atingir a não inferioridade teria sido muito maior, com uma falha de inclusão maior que a de 15% verificada. Note-se também que o uso de medidas de controle de asma pelos pacientes e pelos investigadores, assim como avaliações objetivas de adesão e de uso do dispositivo inalado permitiriam detectar sinais de eficácia em partes da população estudada, permitindo inferências sobre a personalização do tratamento dos asmáticos.

Estudos nacionais com novos medicamentos (fase III) são importantes para analisar respostas específicas a eles na população estudada. Órgãos regulatórios de países como Japão e China, por exemplo, exigem estudos nacionais para permitir sua comercialização nesses países por entenderem essa diversidade de reposta ao tratamento. Estudos multicêntricos brasileiros na área respiratória e com grande número de pacientes são escassos. Os resultados encontrados no presente estudo mostram a importância de realizá-los, especialmente quando se pretende disponibilizar medicamentos que, na sua forma/apresentação, podem se adequar melhor a aceitação, preferência e adesão do paciente local.

Em conclusão, o presente estudo demonstrou a não inferioridade da nova combinação fluticasona/formoterol em cápsula única inalatória em relação aos medicamentos de referência budesonida/formoterol e fluticasona. Além disso, essa combinação apresentou eficácia e segurança comparáveis, além do controle da asma persistente com uma avaliação objetiva do uso e da adesão ao tratamento com dispositivos inalatórios. Essa combinação CI+LABA desenvolvida agora como terapia de manutenção única representa uma opção de tratamento eficaz adicional para asma persistente, em especial em pacientes que não estejam respondendo adequadamente a CI isolado ou a outras combinações ou associações de CI e LABA.

Agradecimentos

Este estudo multicêntrico nacional foi possível graças ao trabalho e empenho de todo o grupo CAINAS FF, a saber: Regina Maria Carvalho Pinto, Elisa Lombardi, Ângela Honda, Luciene Angelini, Juliana Soprani, Clóvis Eduardo Santos Galvão, Givaneide Lima, Adelmir Souza-Machado e Joanemile Figueiredo, Suzana Zelmanovitz, Patrícia Ristori Dias Soares, Sabrina Souza e Silva, Herberto Chong Neto, Anna Beatriz Naumes e Simone Fernandes.

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*Trabalho realizado na Consultoria Médica em Pesquisa Clínica - CMPC - Sorocaba (SP) Brasil; Instituto de Medicina Avançada, São Paulo (SP) Brasil; Programa para o Controle da Asma na Bahia - ProAR - Salvador (BA) Brasil; Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil; Instituto Paranaense de Pesquisa Clínica, Curitiba (PR) Brasil; e Centro de Pesquisa Clínica Stelmach, São Paulo (SP) Brasil.
Endereço para correspondência: Rafael Stelmach. Rua Vergueiro, 1353, Conjunto 1307-Norte, CEP 04101-000, São Paulo, SP, Brasil.
Tel. 55 11 2365-5357. E-mail: pesquisa@pesquisastelmach.com.br
Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Eurofarma Laboratórios S/A.
Recebido para publicação em 9/6/2014. Aprovado, após revisão, em 4/8/2014.



Sobre os autores

Marti Antilla
Médico Alergista. Consultoria Médica em Pesquisa Clínica - CMPC - Sorocaba (SP) Brasil

Fábio Castro
Professor Livre-Docente de Alergologia e Imunologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Álvaro Cruz
Professor Associado. Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil.

Adalberto Rubin
Professor Adjunto. Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Nelson Rosário
Professor Titular. Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Rafael Stelmach
Professor Livre-Docente. Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.