ABSTRACT

Patients with obstructive lung disease often require ventilatory support via invasive or noninvasive mechanical ventilation, depending on the severity of the exacerbation. The use of inhaled bronchodilators can significantly reduce airway resistance, contributing to the improvement of respiratory mechanics and patient-ventilator synchrony. Although various studies have been published on this topic, little is known about the effectiveness of the bronchodilators routinely prescribed for patients on mechanical ventilation or about the deposition of those drugs throughout the lungs. The inhaled bronchodilators most commonly used in ICUs are beta adrenergic agonists and anticholinergics. Various factors might influence the effect of bronchodilators, including ventilation mode, position of the spacer in the circuit, tube size, formulation, drug dose, severity of the disease, and patient-ventilator synchrony. Knowledge of the pharmacological properties of bronchodilators and the appropriate techniques for their administration is fundamental to optimizing the treatment of these patients.

Keywords: Bronchial hyperreactivity; Drug delivery systems; Respiration, artificial.

RESUMO

Pacientes com doenças pulmonares obstrutivas frequentemente necessitam de suporte ventilatório através de ventilação mecânica invasiva ou não invasiva, dependendo da gravidade da exacerbação. O uso de broncodilatadores inalatórios pode reduzir significativamente a resistência das vias aéreas, contribuindo para a melhora da mecânica respiratória e da sincronia do paciente com o respirador. Apesar dos diversos estudos publicados, pouco se conhece sobre a eficácia dos broncodilatadores rotineiramente prescritos para pacientes em ventilação mecânica ou sobre sua distribuição pulmonar. Os agonistas beta-adrenérgicos e as drogas anticolinérgicas são os broncodilatadores inalatórios mais usados em UTIs. Muitos fatores podem influenciar no efeito das drogas broncodilatadoras, entre eles o modo ventilatório, a posição do espaçador no circuito, o tamanho do tubo, a formulação/dose da droga, a gravidade da doença e a sincronia do paciente. O conhecimento das propriedades farmacológicas das drogas broncodilatadoras e das técnicas adequadas para sua administração são fundamentais para otimizar o tratamento desses pacientes.

Palavras-chave: Hiper-reatividade brônquica; Sistemas de liberação de medicamentos; Respiração artificial.

INTRODUÇÃO

Pacientes com doenças pulmonares obstrutivas, como DPOC e asma brônquica, frequentemente necessitam de su-porte ventilatório com ventilação mecânica (VM) invasiva ou não invasiva (VNI), dependendo da gravidade da exa-cerbação. Muitos desses pacientes apresentam aumento da resistência das vias aéreas, com consequente obstrução ao fluxo expiratório, o que resulta em um aumento da positive end-expiratory pressure (PEEP, pressão expiratória final positiva), gerando auto-PEEP, fenômeno também conhecido como hiperinsuflação dinâmica. A presença de auto-PEEP gera um aumento do esforço ventilatório, contribuindo para a fadiga muscular nesses pacientes.(1) Desta maneira, o uso da VM com pressão positiva pode aliviar a disfunção ventilatória, melhorando o desfecho nos pacien-tes descompensados. (2) O uso de broncodilatadores inalatórios pode reduzir significativamente a resistência das vias aéreas, contribuindo para a melhora da mecânica respiratória e da sincronia do paciente com o respirador.

O tratamento seletivo pulmonar e a elevada concentração de medicação nas vias aéreas são vantagens importan-tes do uso da terapia inalatória nesses pacientes. As propriedades farmacológicas conferidas pela via de administra-ção incluem um início de ação mais rápido e poucos efeitos adversos sistêmicos. Porém, para melhor efetividade das drogas, há a necessidade de técnicas específicas de inalação e de uso frequente da medicação, já que a meia-vida das drogas também é reduzida.

Um estudo publicado recentemente avaliou a prática diária de prescrição de drogas inalatórias em 70 países.(2) Dos 854 médicos intensivistas avaliados, 99% prescreviam aerossóis para pacientes em VM, incluindo VNI, sendo 43% exclusivamente por nebulização. Durante a nebulização, os parâmetros do respirador não foram alterados em 77% dos casos, e 87% dos médicos consideraram a nebulização ultrassônica superior à nebulização por ar compri-mido. Esse estudo evidencia a heterogeneidade na prescrição de drogas inalatórias, demonstrando a pobre aplica-ção do conhecimento científico atual.

Apesar dos diversos estudos publicados na literatura, pouco se conhece sobre a eficácia dos broncodilatadores ro-tineiramente prescritos para pacientes em VM, bem como a sua distribuição pulmonar. Um desafio ainda maior é a administração de drogas inalatórias em pacientes com necessidade de VNI.

TERAPIA INALATÓRIA EM VM

O uso de medicações por via inalatória tem como vantagem a possibilidade do tratamento pulmonar seletivo, dis-ponibilizando uma concentração elevada da medicação nas vias aéreas, permitindo um início de ação rápido, com poucos efeitos adversos sistêmicos. Acredita-se que as drogas administradas durante a VM têm benefício menor do que nos pacientes em ventilação espontânea. Em um estudo antigo, apenas 2,9% da dose administrada alcançava a via aérea distal, comparado com 11,9% quando a administração ocorria sem via aérea artificial,(3) o que pode ser justificado por uma perda substancial da droga pelo fluxo turbilhonado causado pela presença da prótese respirató-ria. Entretanto, alguns cuidados a serem observados no momento da administração da droga podem melhorar a distribuição do fármaco,(4) conforme demonstrado no Quadro 1.



Quanto aos dispositivos para a administração da droga, inicialmente se acreditava que o uso de inaladores pressu-rizados (IPs) proporcionaria uma melhor distribuição pulmonar do que a nebulização convencional.(5) Entretanto, em condições adequadas de administração, os resultados são similares.(6,7) Em geral, a terapia por IPs tem sido conside-rada mais econômica, com possível menor risco de pneumonia nosocomial. (4,7) Em estudos clínicos, a administração por nebulização ou IP produz efeitos similares na função pulmonar, com alterações equivalentes no VEF1.(6)

A via inalatória permite a administração de broncodilatadores, corticoides, antibióticos, prostaglandinas, óxido ní-trico, drogas anticoagulantes e heliox. Entretanto, é para o uso dos broncodilatadores que a via inalatória é mais utilizada, podendo melhorar os parâmetros ventilatórios e a sincronia do paciente com o respirador quando há cons-trição da via aérea. (8) Os broncodilatadores relaxam a musculatura lisa da via aérea, revertendo a obstrução e pre-venindo a broncoconstrição.(6) Pacientes dependentes de VM, portadores de DPOC ou asma, recebem rotineiramente broncodilatadores inalatórios.

AGENTES FARMACOLÓGICOS

Os agonistas beta-adrenérgicos e as drogas anticolinérgicas são os broncodilatadores inalatórios mais usados em UTIs.(8) Os agentes beta-adrenérgicos também podem ser administrados por via intravenosa, subcutânea ou oral; porém, a via inalatória é preferida pela disponibilidade pulmonar direta, necessidade de dose menor, início rápido de ação e menor absorção sistêmica, reduzindo efeitos adversos.(6,8,9) Um estudo avaliou o tratamento de pacientes asmáticos na sala de emergência e demonstrou não haver evidências para o uso de 2-agonistas por via endoveno-sa, mesmo em pacientes refratários à mesma medicação inalatória. (10) No Quadro 2 estão os principais broncodilata-dores inalatórios usados em UTIs, com doses e características farmacológicas, tais como tempo de início, pico de ação e duração da ação.



USO CLÍNICO DOS BRONCODILATADORES

O uso de 2-agonistas de longa duração e corticoides inalatórios em pacientes com DPOC tem como objetivos o alívio dos sintomas, a melhora da qualidade de vida e da função pulmonar, assim como a prevenção da descompen-sação. (8) Pacientes com exacerbação de DPOC ou de asma grave necessitam administração urgente de drogas bron-codilatadoras. A droga de primeira escolha é o 2-agonista de curta duração (por exemplo, salbutamol), por ter início de ação mais rápido e melhor efeito broncodilatador, podendo ser repetido em curtos intervalos de tempo na crise de broncoespasmo.(6) A necessidade de altas doses em pacientes muito graves estimulou o estudo do uso de nebulização contínua em pacientes selecionados. Entretanto, os resultados são conflitantes, sem evidência compro-vada de benefício com essa estratégia.(6,11)

Em geral, a gravidade da descompensação da asma ou da DPOC pode ser mais bem avaliada pela gravidade da crise e pela resposta ao broncodilatador do que pela função pulmonar prévia.

FATORES QUE INFLUENCIAM A OFERTA DAS DROGAS INALATÓRIAS DURANTE A VM

Em pacientes em VM, as drogas broncodilatadoras podem ser ofertadas através de nebulizadores que usam ar comprimido, nebulizadores ultrassônicos ou IPs. Quando se utilizam nebulizadores de ar comprimido, a compressão do gás cria partículas de aerossol que são ofertadas com o volume de ar corrente. Essa técnica, necessariamente, aumenta o volume de ar corrente ofertado ao paciente em cada ciclo inspiratório. Já os nebulizadores ultrassônicos, disponíveis em alguns respiradores, aerolizam o líquido através de vibrações de alta frequência e não aumentam o volume de ar corrente do paciente durante a inspiração.

Até o presente momento, não foi demonstrada uma diferença clínica entre o uso de um ou de outro tipo de nebuli-zador.(6) Os nebulizadores convencionais têm como potenciais desvantagens a necessidade de fonte de fluxo externa ao respirador, necessidade de instalação do equipamento e de rigorosa higienização. Já os nebulizadores ultrassôni-cos podem proporcionar uma maior taxa de nebulização em menor tempo; porém, têm disponibilidade restrita pelo maior custo.(6)

Os resultados dos estudos são também inconsistentes sobre as diferenças clínicas entre uso de nebulização ou de IP. A eficiência da droga administrada por IP depende especialmente da adaptação do tubo ao circuito do respirador. Para a administração de broncodilatadores por esse dispositivo, é fundamental a presença de espaçador, que pode aumentar de quatro a seis vezes a deposição do aerossol nas vias aéreas.(12-14) Uma variedade de modelos de espa-çadores está disponível. Atualmente, acredita-se que o uso de IP com espaçador é tão eficaz quanto o uso de nebuli-zação, sendo mais prático, exigindo menos tempo para administração e sem a necessidade de desconexão do circui-to ventilatório a cada dose do tratamento.

Muitos outros fatores influenciam a deposição do aerossol nas vias aéreas inferiores, como demonstrado no Quadro 3. Entre eles estão as propriedades relacionadas às drogas, incluindo propriedades físicas e químicas, as carac-terísticas dos geradores de aerossol, a posição do gerador em relação ao circuito do respirador, os parâmetros e modos ventilatórios, a umidificação e o aquecimento do ar inspirado, as características do tubo endotraqueal e a anatomia das vias aéreas, bem como a presença de secreção respiratória.(15-17)



Mesmo em pacientes dependentes de VM, prefere-se a posição com a cabeceira elevada para a administração do broncodilatador, uma vez que a posição sentada melhora a oferta da medicação.(16) O aquecimento e a umidificação do ar inspirado são elementos necessários durante o suporte ventilatório pela redução do risco de pneumonia asso-ciada à VM. Entretanto, é importante lembrar que essas propriedades aumentam o impacto das partículas no circuito ventilatório, reduzindo em até 40% a deposição do aerossol nas vias aéreas mais distais.(12,13)

O gerador de partículas inaladas deve ficar posicionado a uma distância de 20 a 30 cm do tubo endotraqueal, entre o tubo e o Y do circuito,(16,18,19) conforme a Figura 1. Isso porque a via inspiratória do circuito respiratório funciona como um reservatório do aerossol durante a fase expiratória.(19) A sincronização da geração do aerossol com o início do fluxo inspiratório aumenta a taxa de deposição pulmonar em até 30%, quando comparada com a liberação não sincronizada. Um atraso de 1 a 1,5 segundos em relação ao ciclo inspiratório pode reduzir a eficácia da distribuição da droga.(13)



Os parâmetros respiratórios também são importantes na oferta da medicação inalada. Um volume de ar corrente mínimo de 500 ml,(20) além de tempo inspiratório maior e de fluxo inspiratório baixo (30 a 50 l/min) são recomenda-dos para otimizar a distribuição pulmonar da droga. (16,18,20) Deve-se atentar para os efeitos adversos do volume corrente elevado (> 500 ml) em pacientes com doença obstrutiva, podendo agravar a hiperinsuflação dinâmica ou provocar barotrauma. De acordo com dados de um estudo in vitro, a distribuição da droga nebulizada também pode variar conforme o modo ventilatório: pressão ou volume controlado.(21) Entretanto, não existe um estudo clínico que comprove benefícios de algum modo ventilatório específico na administração de drogas inalatórias.(6)

Fluxos altos e turbulentos podem levar a um maior impacto das partículas, levando a maior deposição dessas nas vias aéreas proximais.(17) A densidade do gás inalado também influencia a distribuição da droga. A inalação de gás menos denso, como a mistura hélio-oxigênio 70/30, torna o fluxo menos turbulento e mais linear, facilitando a distri-buição da droga inalatória.(22,23)

RESPOSTA AO BRONCODILATADOR NA VM

Como não é possível a avaliação do VEF1 ou da CVF em pacientes submetidos à VM, a resposta ao tratamento é baseada em parâmetros de mecânica respiratória. O objetivo do tratamento deve incluir a redução da resistência inspiratória das vias aéreas, o que pode ser confirmado pela redução na pressão de pico ou na diferença entre a pressão de pico e a de platô durante uma pausa inspiratória. Uma redução de mais de 10% na variação da resistên-cia indica resposta significativa ao broncodilatador.(6) É importante avaliar a curva de fluxo antes e depois da admi-nistração dos broncodilatadores. Ainda na avaliação da curva de fluxo, pode-se também observar uma redução da PEEP intrínseca, ou seja, da auto-PEEP.(6)

TERAPIA BRONCODILATADORA DURANTE VNI

Diante da evidência científica para o uso de VNI em pacientes com DPOC ou asma, torna-se obrigatório o estudo da administração de broncodilatadores durante a VNI. Atualmente, na prática diária, para o uso de broncodilatadores em pacientes em VNI, a máscara é removida e a medicação é inalada como habitualmente (nebulização ou IP) ou o dispositivo é adaptado à máscara ou ao circuito do respirador. Até o presente momento, não há disponibilidade de sistemas específicos para o uso de terapia inalatória em VNI.(24)

Assim como na VM invasiva, o efeito da droga inalada vai depender das propriedades farmacológicas e da distri-buição pulmonar da mesma. Para uma melhor deposição, as partículas de aerossol devem ser pequenas o suficiente para penetrar através das vias aéreas superiores, mas grandes o suficiente para evitar serem eliminadas pelo fluxo expiratório. Dispositivos que produzem aerossóis com massa menor de 2 µm são mais eficientes para a deposição pulmonar durante a VNI.(17)

Em pacientes dependentes de VNI, na administração de broncodilatadores por IP, o uso de espaçador aumenta a oferta da droga aos pulmões, aumentando a sua eficácia de quatro a seis vezes, quando comparado com a aplicação sem o espaçador.(17) Em um estudo, Nava et al.(25) avaliaram a aplicação de broncodilatador por IP em pacientes com DPOC clinicamente estáveis, com e sem VNI. Foi demonstrado um aumento significativo do VEF1 com a adminis-tração de salbutamol, independente do modo de aplicação.(25)

A deposição do aerossol na máscara e nas cavidades nasais reduz significativamente a distribuição pulmonar da droga,(17,26-28) podendo reduzir a sua eficácia. Entretanto, o uso da máscara é necessário para o suporte ventilatório em alguns pacientes com broncoespasmo, podendo evitar a intubação.(29-32) Para uma melhor eficácia, a máscara deve estar bem fixada. A presença de escape pode reduzir significativamente a oferta da medicação para o pacien-te.(33)

Em respiradores exclusivos de VNI (circuitos com apenas uma traqueia), a posição da válvula de exalação pode influenciar a eficiência da nebulização, fato que não é observado na administração por IP.(17) Branconnier & Hess(34) estudaram, em um modelo experimental, a oferta de salbutamol por nebulização e por IP, testados em modelos com exalação na máscara ou no circuito. Naquele estudo, a nebulização foi mais eficaz quando a exalação foi posiciona-da no circuito de traqueia do que na máscara.(34) Calvert et al.(35) relataram que a nebulização entre a exalação e o respirador de VNI tem melhor eficiência do que a colocada entre a exalação e a máscara. Em contraste, Abdelrahim et al.(36) encontraram uma maior deposição de aerossol com a nebulização posicionada entre a exalação e a másca-ra. Os resultados divergentes confirmam a controvérsia sobre o assunto e demonstram a necessidade de mais estu-dos.

A orientação do nebulizador em relação à máscara também é importante para a deposição do aerossol, sendo que os nebulizadores frontais apresentam melhor distribuição da droga do que aqueles localizados lateralmente à más-cara.(37) Um estudo in vitro que avaliou os parâmetros ventilatórios e a posição do nebulizador na oferta do fármaco demonstrou uma variação importante na oferta do salbutamol dependendo do local do nebulizador no circuito, das pressões inspiratórias e expiratórias e da frequência respiratória. A oferta foi melhor (alcançando 25% da dose) quando o nebulizador foi colocado mais próximo ao paciente (entre a máscara e o circuito), quando a pressão inspi-ratória foi maior (20 cmH2O) e quando a pressão expiratória foi menor (5 cmH2O).(38)

A extensão da doença pulmonar e a habilidade do paciente de tolerar a máscara também são fatores decisivos no sucesso do tratamento com VNI combinado com terapia inalatória. A sincronização da ventilação do paciente com o respirador melhora a distribuição pulmonar do aerossol. Um atraso de 1 a 1,5 segundos na administração da droga em relação ao início da inspiração pode reduzir significativamente a sua eficiência.(13,17)

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Muitos pacientes com DPOC necessitam suporte ventilatório com VM invasiva ou VNI. A oferta das drogas inalató-rias nesse contexto é complexa. Múltiplos são os fatores que influenciam a eficácia dos broncodilatadores quando administrados em VM. Para uma melhor efetividade da droga, recomenda-se a prescrição da dose adequada para a via inalatória, na apresentação conforme sua disponibilidade. É importante atentar para as medidas que podem melhorar a eficácia das medicações, como o uso de espaçador, a sincronia do paciente, o intervalo adequado entre as doses e o ajuste dos parâmetros ventilatórios durante a administração.

Apesar das recomendações definidas para a administração de drogas inalatórias, poucas dessas intervenções são implementadas na prática clínica diária. O conhecimento sobre os aspectos que influenciam a distribuição pulmonar das drogas é fundamental para otimizar o tratamento desses pacientes.

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