ABSTRACT

Objective: To evaluate the impact that the distribution of emphysema has on clinical and functional severity in patients with COPD. Methods: The distribution of the emphysema was analyzed in COPD patients, who were classified according to a 5-point visual classification system of lung CT findings. We assessed the influence of emphysema distribution type on the clinical and functional presentation of COPD. We also evaluated hypoxemia after the six-minute walk test (6MWT) and determined the six-minute walk distance (6MWD). Results: Eighty-six patients were included. The mean age was 65.2 ± 12.2 years, 91.9% were male, and all but one were smokers (mean smoking history, 62.7 ± 38.4 pack-years). The emphysema distribution was categorized as obviously upper lung-predominant (type 1), in 36.0% of the patients; slightly upper lung-predominant (type 2), in 25.6%; homogeneous between the upper and lower lung (type 3), in 16.3%; and slightly lower lung-predominant (type 4), in 22.1%. Type 2 emphysema distribution was associated with lower FEV1, FVC, FEV1/FVC ratio, and DLCO. In comparison with the type 1 patients, the type 4 patients were more likely to have an FEV1 < 65% of the predicted value (OR = 6.91, 95% CI: 1.43-33.45; p = 0.016), a 6MWD < 350 m (OR = 6.36, 95% CI: 1.26-32.18; p = 0.025), and post-6MWT hypoxemia (OR = 32.66, 95% CI: 3.26-326.84; p = 0.003). The type 3 patients had a higher RV/TLC ratio, although the difference was not significant. Conclusions: The severity of COPD appears to be greater in type 4 patients, and type 3 patients tend to have greater hyperinflation. The distribution of emphysema could have a major impact on functional parameters and should be considered in the evaluation of COPD patients.

Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive; Pulmonary emphysema; Respiratory function tests; Tomography, X-ray computed.

RESUMO

Objetivo: Avaliar o impacto que a distribuição do enfisema tem na gravidade clínica e funcional em pacientes com DPOC. Métodos: A distribuição do enfisema foi analisada em pacientes com DPOC, que foram classificados de acordo com um sistema de classificação visual de cinco pontos a partir de achados de TC de tórax. Avaliou-se a influência do tipo de distribuição do enfisema na apresentação funcional e clínica da DPOC. Hipoxemia após o teste da caminhada de seis minutos (TC6) foi também avaliada e a distância percorrida (DTC6) foi determinada. Resultados: Foram incluídos 86 pacientes. A média de idade foi de 65,2 ± 12,2 anos, 91,9% eram homens, e todos menos um eram fumantes (média de carga tabágica, 62,7 ± 38,4 anos-maço). A distribuição do enfisema foi categorizada como obviamente predominante no pulmão superior (tipo 1), em 36,0% dos pacientes; levemente predominante no pulmão superior (tipo 2), em 25,6%; homogêneo entre o pulmão superior e inferior (tipo 3), em 16,3%; e levemente predominante no pulmão inferior (tipo 4), em 22,1%. A distribuição do enfisema do tipo 2 foi associada a menores valores de VEF1, CVF, relação VEF1/CVF e DLCO. Em comparação com os pacientes do tipo 1, os do tipo 4 apresentaram maior probabilidade de ter VEF1 < 65% do previsto (OR = 6,91, IC95%: 1,43-33,45; p = 0,016), DTC6 < 350 m (OR = 6,36, IC95%: 1,26-32,18; p = 0,025),e hipoxemia após o TC6 (OR = 32,66, IC95%: 3,26-326,84; p = 0,003). Os pacientes do tipo 3 tiveram uma relação VR/CPT maior, embora sem diferença significativa. Conclusões: A gravidade da DPOC parece ser maior nos pacientes do tipo 4, e os do tipo 3 tendem a apresentar maior hiperinsuflação. A distribuição do enfisema pode ter um impacto importante nos parâmetros funcionais e deve ser considerada na avaliação de pacientes com DPOC.

Palavras-chave: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Enfisema pulmonar; Testes de função respiratória; Tomografia computadorizada por raios X.

INTRODUÇÃO

A doença pulmonar conhecida como a DPOC é caracterizada por uma limitação ao fluxo aéreo persistente que é geralmente progressiva, que consiste em uma combinação de doença das pequenas vias aéreas (bronquiolite obs-trutiva) e destruição do parênquima (enfisema).(1) Há cada vez mais evidências que sugerem que distinguir diferen-tes perfis fenotípicos de pacientes com DPOC tem implicações prognósticas e terapêuticas. (2-4) Na verdade, os paci-entes com DPOC e enfisema confirmado têm um comprometimento da função pulmonar mais grave, inflamação das vias aéreas mais intensa e possivelmente deficiência extrapulmonar mais importante do que aqueles sem enfise-ma.(2,5,6) A hiperinsuflação pulmonar causada pela perda de retração elástica pulmonar tem sido associada a limita-ções na capacidade funcional desses pacientes.(7,8) Além disso, a destruição da membrana alveolocapilar no enfise-ma é responsável por hipoxemia mais profunda.(9)

Os avanços na digitalização e em programas de processamento de imagens na TC têm permitido a medição preci-sa da extensão das áreas de baixa atenuação correspondentes ao enfisema. Em estudos de validação, os resultados obtidos com essas técnicas mostraram boa correlação com características patológicas e funcionais.(10-13) Esse tipo de avaliação tem sido usado principalmente para avaliar pacientes para procedimentos de redução do volume pulmo-nar e para monitorar a terapia de reposição em pacientes deficientes de alfa-1 antitripsina.(14-16) Entretanto, quantifi-car o enfisema pode ter uma utilidade mais ampla, uma vez que há relatos de que a heterogeneidade da distribuição do dano parenquimatoso pode estar associada a diferentes graus de gravidade clínica.(13,17-19) No entanto, os resul-tados são contraditórios, podendo ser atribuídos aos diferentes métodos que têm sido utilizados nessas análises. A maioria dos autores tem utilizado medições computadorizadas, que são caras e não amplamente disponíveis. A fim de promover uma utilização generalizada e definitiva dos dados de imagem na avaliação clínica de pacientes com enfisema, acreditamos que há também a necessidade de padronização dos métodos qualitativos.

O objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto que a distribuição do enfisema tem em características clínicas e funcionais em pacientes com DPOC. A fim de testar nossa hipótese, foi utilizado um sistema de classificação visual para categorizar os pacientes de acordo com a distribuição regional do seu enfisema.

MÉTODOS

Participantes do estudo

Estudo observacional transversal envolvendo pacientes com DPOC e enfisema, recrutados entre agosto de 2011 e agosto de 2012, acompanhados no ambulatório de pneumologia do Centro Hospitalar de São João, um centro médico terciário localizado na cidade do Porto, Portugal. Foram incluídos pacientes com enfisema pulmonar e qualquer grau de limitação do fluxo aéreo que estivessem clinicamente estáveis nos 3 meses antes da sua inclusão no estudo. Os critérios de inclusão foram ter uma relação FEV1/FVC < 0,70 pós-broncodilatador e mostrar evidências de enfisema na inspeção visual de imagens de TC, estimado em > 25% do parênquima pulmonar.(20) Pacientes com histórico de asma, bronquiectasias, sequelas de tuberculose, fibrose pulmonar, cirurgia torácica ou outras doenças que pudessem causar confusão foram excluídos (Figura 1). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição e todos os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.



Avaliação clínica e da função pulmonar

Foram registrados os dados demográficos e antropométricos, ou seja, idade, sexo e IMC.(21) Os pacientes também foram submetidos à avaliação clínica, que incluiu responder o COPD Assessment Test (CAT, Teste de Avaliação da DPOC) e da escala modificada do Medical Research Council (mMRC) para a determinação da gravidade da dis-pneia,(22) bem como a avaliação do status tabágico (fumante atual, ex-fumante ou não fumante), carga tabágica (em anos-maço), a presença de comorbidades significativas e uso de medicação atual. O número de exacerbações da DPOC no último ano(23,24) foi obtido de forma retrospectiva por autorrelato do paciente, e, na maioria dos casos, os prontuários médicos foram usados para corroborar a informação. Cada paciente foi submetido à espirometria (Mas-terScreenT Body; Jaeger, Würzburg, Alemanha), incluindo a determinação de volumes pulmonares e DLCO, de acordo com diretrizes internacionais.(25,26) O teste de caminhada de seis minutos (TC6) foi realizado utilizando a metodologia descrita pela American Thoracic Society.(27) A gasometria arterial foi mensurada (RapidlabT 1265; Siemens, Munique, Alemanha). depois de um período mínimo de descanso de 30 min em uma posição sentada. Definimos hipoxemia como PaO2 <60 mmHg em FiO2 de 0,21.

Avaliação da TC

Todos os pacientes foram submetidos à TC com multidetectores do tórax em inspiração máxima sustentada, desde o início do tórax até as glândulas suprarrenais, com um tomógrafo com 64 fileiras de detectores (Somatom Sensation 64; Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha). Foram utilizados os seguintes parâmetros de imagem: tensão de tubo, 120 kVp; corrente do tubo, 40 mAs; tempo de rotação, 0,33 s; pitch, 1,3; colimação do detector, 32 × 0,6 mm; e aquisição de cortes com a técnica z-flying focal spot, 64 × 0,6 mm. Não foram usados quaisquer meios de contraste. A partir dos dados brutos, secções de 1 mm de espessura foram obtidas utilizando uma reconstrução kernel do tecido mole (B50f; Siemens Healthcare). Para os sujeitos submetidos a vários exames de TC, aquele realizado o mais próximo da participação no estudo foi utilizado.

Dois radiologistas torácicos revisaram independentemente os estudos de imagem da TC. Ambos foram cegados em relação aos dados clínicos dos pacientes. Desacordos nos resultados entre os dois radiologistas foram resolvidos por consenso. Eles revisaram as imagens de TC nos planos sagital e coronal para avaliar a heterogeneidade das varia-ções do enfisema na direção apical para caudal. Para a interpretação das imagens, foi utilizado um nível de janela de −700 a −900 UH e largura de janela de 600-1.600 UH.(28) Um sistema de classificação visual de cinco pontos foi aplicado, conforme descrito anteriormente.(18) Essa avaliação qualitativa elenca os tipos de enfisema pulmonar de acordo com a sua distribuição predominante, como se segue: tipo 1, obviamente predominantes no pulmão superior; tipo 2, levemente predominante no pulmão superior; tipo 3, igualdade de extensão no pulmão superior e inferior (distribuição homogênea); tipo 4, levemente predominante no pulmão inferior; e tipo 5, obviamente predominante no pulmão inferior.

Análise estatística

As variáveis com distribuição normal são expressas como médias e desvios-padrão, enquanto aquelas com distri-buição não normal são expressas como mediana e intervalo interquartil (percentis 25-75). As variáveis categóricas são expressas em valores absolutos e proporções. O teste t de Student para amostras independentes foi utilizado para comparar variáveis com distribuição normal, e o teste de Mann-Whitney foi utilizado para comparar variáveis com distribuição não normal. Teste do qui-quadrado de Pearson foi utilizado para variáveis categóricas. One-way ANOVA foi utilizada para comparar os grupos de distribuição do enfisema, em conjunto com o teste post hoc de Tukey para identificar diferenças significativas. Razões de chances e intervalos de confiança de 95% corresponden-tes foram calculados por meio de regressão logística binária. As razões de chances foram ajustadas para idade e IMC. A significância estatística foi fixada em p < 0,05 (bicaudal), e todas as análises estatísticas foram realizadas com o pacote estatístico SPSS Statistics, versão 19.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA).

RESULTADOS

Durante o período do estudo, 86 pacientes com DPOC e enfisema pulmonar foram selecionados, e suas caracterís-ticas estão apresentadas na Tabela 1. O sexo masculino foi predominante nessa população, todos menos um dos pacientes eram fumantes atuais ou ex-fumantes, e uma paciente apresentou deficiência de alfa-1-antitripsina (homo-zigose PiZZ). Os escores do CAT indicaram sintomas graves mais frequentemente do que os escores da escala de dispneia mMRC: 56,1% dos pacientes tinham escores do CAT ≥ 10, enquanto apenas 40,8% tiveram escores da escala mMRC ≥ 2. Apenas 24,4% dos pacientes apresentaram exacerbações frequentes (≥ 2 exacerbações no último ano). Hipoxemia estava presente em 15 pacientes (18,8%). As características dos pacientes demonstraram uma ampla gama de limitação do fluxo aéreo, com uma distribuição uniforme em toda a classificação de gravidade da Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,(1), que é baseada em VEF1 - leve, em 27,9%; moderada, em 22,1%; grave, em 29,1%; e muito grave, em 20,9% - refletindo o espectro da doença encontrada na prática clínica. No entanto, houve uma clara tendência de hiperinflação nesse grupo de pacientes, com mediana da relação volume residual/capacidade pulmonar total (VR/CPT) de 55,5% e uma mediana significativa de dessaturação de oxigênio durante o TC6 de 6%.



Na maioria (36,0%) dos pacientes, o enfisema, obviamente, foi predominante no pulmão superior (distribuição do tipo 1). A seguir, as distribuições mais comuns foram as dos tipos 2 e 4 (levemente predominante no pulmão superior e levemente predominante no pulmão inferior, em 25,6% e 22,1% dos pacientes, respectivamente). A distribuição do tipo 3 (distribuição homogênea no pulmão superior e inferior) foi a menos comum, em apenas 16,3%. Nenhum dos pacientes da nossa amostra foi classificado como apresentando o tipo 5 de distribuição do enfisema (obviamente predominante no pulmão inferior). A correlação interobservador para os escores de classificação de enfisema foi boa (rs = 0,621, p < 0,001).

A Figura 2 mostra as diferenças encontradas nos parâmetros clínicos de acordo com a classificação das imagens de TC da distribuição do enfisema. A distância caminhada no TC6 (DTC6), a dessaturação de oxigênio após o TC6, CVF, VEF1, a relação VEF1/FVC (em % dos valores previstos) e DLCO diferiram significativamente entre os grupos. O teste post hoc de Tukey revelou que não houve diferenças significativas em todas as variáveis acima descritas entre os pacientes classificados como tipo 1 e aqueles classificados como tipo 4. Na verdade, todas essas variáveis parecem piorar na predominância de direção superior-inferior. Os pacientes classificados como tipo 3 apresentaram a maior relação VR/CPT, embora essa não tenha alcançado significância estatística (p = 0,064).




A análise de regressão logística para diferentes dimensões do estado funcional revelou que os pacientes do tipo 4 apresentaram um risco significativamente maior para apresentar VEF1 < 65% do predito (OR ajustado = 6,92; IC95%: 1,43-33,45; p = 0,016), DTC6 < 350 m (OR ajustado = 6,36; IC95%: 1,26-32,18; p = 0,025) e hipoxemia (OR ajustado = 32,66; IC95%: 3,26-326,84; p = 0,003; Tabela 2). No entanto, nenhum dos diferentes tipos de distri-buição do enfisema mostrou-se como preditores significativos de IMC ≤ 21 kg/m2, ≥ 2 exacerbações no último ano, escala de dispneia mMRC ≥ 2 ou dessaturação de oxigênio após o TC6 ≥ 4%.



DISCUSSÃO

Embora a DPOC seja uma doença altamente heterogênea, a sua fenotipagem pode ser mais precisa quando ima-gens de TC do parênquima pulmonar são combinadas com uma avaliação das características clínicas e fisiológicas. Aqui, nós descrevemos o papel de uma análise qualitativa dos achados a partir da TC a fim de determinar a distri-buição do enfisema pulmonar e a contribuição potencial de que essa distribuição tem para caracterizar ainda mais o quadro clínico desses pacientes.

Os pacientes com DPOC foram classificados de acordo com uma análise subjetiva da heterogeneidade da distribui-ção do enfisema no pulmão superior versus pulmão inferior, usando um sistema de escore visual descrito primeira-mente por Chae et al.(18) Na sua apreciação da heterogeneidade regional da distribuição do enfisema, aqueles auto-res encontraram uma correlação significativa entre a avaliação quantitativa (com um algoritmo de computador) e a avaliação visual. Eles também encontraram uma concordância interobservador considerável na avaliação visual. Assim, a avaliação visual da distribuição do enfisema pulmonar pode ser um método confiável, com uma grande vantagem, que é o fato de que todos podem utilizá-lo, especialmente quando um programa de análise de TC não for disponível.

Nossos resultados sugerem que, entre os pacientes com DPOC e enfisema, há uma maior gravidade da DPOC, de-finida como um maior grau de obstrução ao fluxo aéreo e uma menor capacidade de difusão alveolocapilar, naque-les com enfisema predominantemente no pulmão inferior, ao passo que o estado funcional é melhor naqueles com enfisema predominantemente no pulmão superior. Esses resultados podem ser explicados, em parte, pela menor área do pulmão afetado quando o enfisema é predominantemente nos lobos superiores.

Em relação aos pacientes com DPOC e enfisema homogêneo (tipo 3), nossos dados indicam uma tendência a maior hiperinsuflação, com uma maior relação VR/CPT (Figura 2), embora a diferença não tenha alcançado significância estatística. Isso provavelmente está associado com a distribuição mais ampla e uniforme da destruição do parênqui-ma, juntamente com o fato de que a mediana da carga tabágica em anos-maço foi maior entre os pacientes com o tipo 3 de distribuição do enfisema (60,0 anos-maço vs. 40,5 anos-maço para aqueles com um tipo de distribuição do enfisema do tipo 1; p = 0,012).

Após estratificar a população do estudo de acordo com os valores de corte para a atribuição de pelo menos um ponto no índice Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise capacity (BODE; IMC, obstrução de fluxo aéreo, dispneia e capacidade de exercício),(21) que avalia o risco de morte para pacientes com DPOC, foi ob-servado que a distribuição do enfisema do tipo 4 (moderadamente predominante no pulmão inferior) aumenta signi-ficativamente o risco de obstrução grave das vias aéreas (VEF1 < 65% do previsto) e reduz a DTC6 para < 350 m (Tabela 2). A hipoxemia foi identificada como outro fator de risco para a mortalidade em pacientes com DPOC.(21,29) Os resultados mostram que os pacientes com enfisema moderadamente predominante no pulmão inferior são mais susceptíveis de ser hipoxêmicos.

Nossos achados são consistentes com os de estudos anteriores que mostram uma forte associação entre enfisema na zona inferior e limitação ao fluxo aéreo. (18,19,30) Em outro estudo, no entanto, o predomínio de enfisema na zona superior foi associado com um escore pior no St George's Respiratory Questionnaire, embora sem associação signi-ficativa com VEF1 em % do previsto. (17) Os relatos também são inconsistentes quanto à relação entre a capacidade de difusão e as diferenças regionais na distribuição do enfisema. Gurney et al.(31) observaram que a DLCO é mais for-temente afetada por enfisema no pulmão inferior do que por enfisema no pulmão superior, enquanto Parr et al.(32) relataram que a DLCO está relativamente preservada em pacientes com enfisema pulmonar inferior. Essas diferen-ças podem ser atribuídas aos diferentes métodos aplicados para avaliar a distribuição regional do enfisema.


O presente estudo tem uma série de limitações. Em primeiro lugar, o sexo feminino não é bem representado neste grupo de estudo. No entanto, isso é representativo da distribuição por gênero dos pacientes com enfisema atendidos em nosso ambulatório. Em segundo lugar, nossa amostra não incluiu quaisquer indivíduos com enfisema pulmonar inferior claramente predominante (tipo 5). Visto que a maior parte dos pacientes era fumante, esperar-se-ia que o tipo de distribuição de enfisema (poupando o pulmão superior) fosse bastante raro. Podemos presumir que as corre-lações clínico-radiológicas para o enfisema do tipo 5 seriam semelhantes às encontradas para o do tipo 4. A fim de extrapolar nossos resultados, uma maior amostra de estudo, com proporções de gênero semelhantes e incluindo todos os tipos de distribuição do enfisema, é necessária. Finalmente, alguma variabilidade interobservador é previ-sível, como relatado anteriormente.(18,33,34) Tal discordância pode ser vista principalmente para pacientes com enfi-sema menos grave e com apenas predominância parcial no pulmão superior ou inferior. Na verdade, a maioria dos casos discordantes foi relacionada a diferenças entre os tipos de classificação contíguos.

No passado, considerava-se que a observação visual direta e a classificação visual subjetiva tinham uma precisão semelhante à dos métodos de quantificação do enfisema assistidos por computador na TC.(35-39) Apesar de não ter-mos fornecido uma medida direta da gravidade do enfisema, o propósito do presente estudo foi apresentar um méto-do qualitativo (e não quantitativo) alternativo simples e acessível que pudesse ser amplamente utilizado por médicos para classificar a heterogeneidade do enfisema pulmonar.

Em resumo, neste grupo de pacientes com DPOC e enfisema pulmonar, a distribuição do enfisema predominante no pulmão inferior, avaliada por um escore subjetivo, mostrou ter um impacto significativo sobre os parâmetros fisiológicos, incluindo os resultados dos testes de função pulmonar e de capacidade de exercício, mas não na apre-sentação clínica da doença, avaliada pela escala de dispneia mMRC e o número de exacerbações no último ano. Mais estudos são necessários para confirmar a importância de nossos achados.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos a Cristina Carrondo, Elisabete Santa Clara, Ermelinda Eusébio, Joana Pipa, Patrícia Dantas, Paulo Viana, e Teresa Santiago a realização dos testes de função pulmonar.

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