ABSTRACT

Diffuse cystic lung diseases are characterized by cysts in more than one lung lobe, the cysts originating from various mechanisms, including the expansion of the distal airspaces due to airway obstruction, necrosis of the airway walls, and parenchymal destruction. The progression of these diseases is variable. One essential tool in the evaluation of these diseases is HRCT, because it improves the characterization of pulmonary cysts (including their distribution, size, and length) and the evaluation of the regularity of the cyst wall, as well as the identification of associated pulmonary and extrapulmonary lesions. When combined with clinical and laboratory findings, HRCT is often sufficient for the etiological definition of diffuse lung cysts, avoiding the need for lung biopsy. The differential diagnoses of diffuse cystic lung diseases are myriad, including neoplastic, inflammatory, and infectious etiologies. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis, lymphocytic interstitial pneumonia, and follicular bronchiolitis are the most common diseases that produce this CT pattern. However, new diseases have been included as potential determinants of this pattern.

Keywords: Cysts; Diagnosis, differential; Lung diseases, interstitial; Tomography, X-ray computed.

RESUMO

As doenças pulmonares císticas difusas se caracterizam pela presença de cistos envolvendo mais de um lobo pulmonar, que se originam por diversos mecanismos, incluindo dilatação dos espaços aéreos distais por obstrução, necrose das paredes das vias aéreas e destruição do parênquima. Essas doenças apresentam evolução variável. A TCAR é fundamental na avaliação dessas doenças uma vez que permite uma melhor caracterização dos cistos pulmonares, incluindo sua distribuição, tamanho, extensão e regularidade das paredes, assim como a determinação de outras lesões pulmonares e extrapulmonares associadas. Frequentemente a TCAR é suficiente para a definição etiológica dos cistos pulmonares difusos, associada a achados clínicos e laboratoriais, sem a necessidade de realização de biópsia pulmonar. O diagnóstico diferencial das doenças pulmonares císticas difusas é extenso, incluindo etiologias neoplásicas, inflamatórias e infecciosas, sendo as mais frequentes determinantes desse padrão tomográfico a histiocitose pulmonar de células de Langerhans, a linfangioleiomiomatose, a pneumonia intersticial linfocitária e a bronquiolite folicular. Novas etiologias foram incluídas como potenciais determinantes desse padrão.

Palavras-chave: Cistos; Diagnóstico diferencial; Doenças pulmonares intersticiais; Tomografia computadorizada por raios X.

INTRODUÇÃO

Cisto se caracteriza por uma área arredondada e circunscrita, que é circundada por uma parede epitelizada ou fi-brosa, de espessura variável. Na TC de tórax, o cisto representa uma área de baixo coeficiente de atenuação no parênquima pulmonar com uma interface bem definida com o pulmão normal adjacente, geralmente contendo ar, mas eventualmente com conteúdo líquido ou sólido.(1) O cisto pulmonar pode ser formado por diversos mecanismos, como obstrução das vias aéreas com dilatação dos espaços aéreos distais (mecanismo valvular), necrose das pare-des das vias aéreas e destruição do parênquima pulmonar associada a proteases.(2) As doenças pulmonares císticas difusas se caracterizam pela presença de cistos envolvendo mais de um lobo pulmonar, sendo geralmente bilaterais.

A TCAR ampliou o entendimento das doenças pulmonares císticas difusas, uma vez que permitiu melhor identificar as características dos cistos, sua distribuição e as lesões associadas, incluindo a avaliação da presença de alterações extrapulmonares, estreitando o diagnóstico diferencial, e, muitas vezes, evitando-se a necessidade de biópsia pul-monar para a confirmação diagnóstica.(3)

O diagnóstico diferencial dos cistos pulmonares difusos é extenso, incluindo doenças neoplásicas, inflamatórias e infecciosas, que apresentam prognóstico variável. Recentemente, novas etiologias, como a bronquiolite constritiva e a paracoccidioidomicose, foram incorporadas como potenciais causadoras desse padrão tomográfico.(4,5)

O objetivo do presente ensaio pictórico foi descrever as principais doenças que podem determinar a formação de cistos difusos no parênquima pulmonar, com ênfase nos aspectos tomográficos (Tabela 1).
 



HISTIOCITOSE PULMONAR DE CÉLULAS DE LANGERHANS

A histiocitose pulmonar de células de Langerhans (HPCL) se caracteriza pela infiltração de células de Langerhans nos pulmões, principalmente, e em outros órgãos menos frequentemente, determinando a ativação de um processo inflamatório com potencial disfunção dos locais atingidos. Ainda é controverso se a HPCL é uma doença neoplásica ou inflamatória policlonal. A média de idade dos pacientes varia de 20 a 40 anos e, em mais de 90% dos casos, a doença está associada ao tabagismo atual ou pregresso, inclusive o passivo. O pulmão é o local mais comumente envolvido, e o sintoma mais frequente é a dispneia progressiva aos esforços; porém, os pacientes podem ser assin-tomáticos. Pode haver febre, sudorese, perda de peso e, menos frequentemente, manifestações extrapulmonares, como diabetes insipidus, assim como lesões ósseas e cutâneas.(6)

Na TCAR, inicialmente ocorrem nódulos centrolobulares ou peribronquiolares, em geral de 1-10 mm de diâmetro e com bordas irregulares. À medida que a doença progride, os nódulos sofrem escavação e originam as lesões císti-cas. Frequentemente se observa a presença da associação de nódulos e cistos (Figura 1A), o que é suficiente para a confirmação diagnóstica. Em fases mais tardias, os cistos predominam, variam em número e tamanho, são irregula-res e frequentemente bizarros, podendo confluir (Figura 1B). Inicialmente, as paredes dos cistos são espessas e, posteriormente, ficam mais finas. As lesões císticas predominam nos lobos superiores, poupando a região dos seios costofrênicos (Figura 1C). Pode haver pneumotórax em até 15% dos casos (Figura 1D).(3,6) Especula-se que os cistos sejam formados por dilatação das vias aéreas em função da inflamação da parede bronquiolar, por escavação dos nódulos ou por alargamento dos espaços aéreos secundário à tração provocada pelas lesões fibrosantes. Alterações tomográficas secundárias à hipertensão pulmonar também podem ser identificadas, como alargamento do tronco pulmonar e das artérias pulmonares direita e esquerda.(3)
 



O diagnóstico da HPCL é confirmado quando um indivíduo jovem e tabagista apresenta a combinação de nódulos e cistos em regiões superiores, poupando a região dos seios costofrênicos. Quando há cistos sem nódulos, o diagnóstico pode ser confirmado por broncoscopia, apesar de sua baixa sensibilidade, ao se identificar mais de 5% das célu-las com marcador CD1A positivo no lavado broncoalveolar ou por biópsia transbrônquica. Nesse contexto, a biópsia pulmonar cirúrgica tem maior rendimento diagnóstico. A biópsia de lesões cutâneas ou ósseas também pode deter-minar o diagnóstico.(6)

LINFANGIOLEIOMIOMATOSE

A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma neoplasia de baixo grau, que atinge mais comumente mulheres em idade reprodutiva, caracterizada pela proliferação de células musculares lisas atípicas (células LAM) ao redor de vias aéreas, vasos sanguíneos e vasos linfáticos, que ocorre em forma esporádica ou associada ao complexo de esclero-se tuberosa, causada por mutações no gene tuberous sclerosis complex 1 ou 2.(7,8) As manifestações respiratórias mais frequentes incluem dispneia progressiva aos esforços e pneumotórax de repetição (em até 70% dos casos) e, menos comumente, tosse, hemoptise e quilotórax.(8) Os cistos na LAM são habitualmente regulares e de paredes finas, em geral de 2-10 mm de diâmetro, de distribuição difusa e em número variável, circundados por parênquima pulmonar normal (Figuras 2A e 2B).(9) As hipóteses para a formação dos cistos na LAM incluem obstrução dos bron-quíolos terminais pelas células LAM com dilatação dos espaços aéreos distais e/ou degradação do parênquima pul-monar por um desbalanço entre metaloproteinases e seus inibidores.(3,9) Na TC, outras alterações podem ser encon-tradas, como pneumotórax, angiomiolipoma renal, quilotórax, ascite quilosa e linfangioleiomiomas abdominais e pélvicos (Figuras 2C e 2D). Pode haver ainda nódulos centrolobulares regulares, habitualmente por hiperplasia micronodular multifocal de pneumócitos e, menos frequentemente, por áreas em vidro fosco secundárias à hemorra-gia alveolar ou à congestão linfática.(3,9)
 



O diagnóstico de LAM pode ser confirmado pela identificação dos cistos característicos na TCAR, associada à pre-sença de pelo menos uma das seguintes manifestações clínicas: complexo de esclerose tuberosa, angiomiolipoma renal, linfangioleiomioma, quilotórax ou ascite quilosa. Entretanto, se não houver uma das características clínicas descritas, pode-se estabelecer o diagnóstico ao se identificar uma elevação do nível de VEGF-D sérico, principal-mente se estiver acima de 800 pg/ml. Se a quantificação de VEGF-D não estiver disponível ou não estiver aumenta-da, recomenda-se a realização de biópsia pulmonar, preferencialmente cirúrgica.(7)

PNEUMONIA INTERSTICIAL LINFOCÍTICA

A pneumonia intersticial linfocítica (PIL) é uma doença linfoproliferativa benigna rara, caracterizada histologicamente por um infiltrado linfocitário e plasmocítico acometendo alvéolos e septos interlobulares e podendo eventual-mente formar agregados nodulares linfoides e centros germinativos reativos.(10) A incidência é maior em mulheres, geralmente entre a quarta e sexta décadas de vida. A PIL está geralmente associada a outras doenças sistêmicas, principalmente colagenoses, como a síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico, infecção por HIV, infecção por vírus Epstein-Barr e imunodeficiências adquiridas, como a imunodeficiência comum variável. A forma idiopática é rara. Os pacientes podem ser assintomáticos, e as principais manifestações clínicas incluem dispneia, tosse, fadiga e dor torácica.(10,11) O padrão restritivo é o mais comumente observado na prova de função pulmonar.(3)

Os cistos são frequentes na PIL, presentes em até 2/3 dos pacientes, e especula-se que sejam resultado de isque-mia por obstrução vascular, dilatação alveolar pós-obstrutiva ou compressão bronquiolar por tecido linfoide, levando a um mecanismo valvular.(2) Os cistos geralmente apresentam um diâmetro de até 30 mm, com paredes finas, forma-tos variáveis e distribuição difusa, predominando em lobos inferiores e ao longo do feixe peribroncovascular (Figura 3). Outras alterações tomográficas que auxiliam o diagnóstico de PIL incluem opacidades em vidro fosco e consoli-dações focais, espessamento do feixe peribroncovascular e nódulos centrolobulares mal definidos. Menos comumen-te, podem ser encontrados septos interlobulares espessados, opacidades reticulares, espessamento pleural por nódulos subpleurais e linfadenomegalia mediastinal e hilar.(2) Na ausência de uma doença sistêmica claramente estabelecida, recomenda-se a confirmação histológica para o diagnóstico.(11)
 



BRONQUIOLITE FOLICULAR

A bronquiolite folicular também está incluída no espectro de doenças linfoproliferativas com acometimento pulmonar - o principal aspecto para a diferenciação com a PIL é o infiltrado linfocítico bronquiolocêntrico, que não se estende para outros compartimentos do interstício pulmonar, além de o padrão obstrutivo com aprisionamento aéreo ser o mais frequente na bronquiolite folicular.(11) O principal mecanismo responsável pelo aparecimento dos cistos envolve uma compressão extrínseca do tecido linfoide associado aos brônquios, causando um fenômeno valvular, mas também pode se relacionar à isquemia bronquiolar por obstrução vascular. Os cistos são semelhantes aos en-contrados na PIL, com distribuição predominantemente peribroncovascular e de paredes finas (Figura 4). Pode haver nódulos ou opacidades em vidro fosco centrolobulares.(2)
 



SÍNDROME DE BIRT-HOGG-DUBÉ

A síndrome de Birt-Hogg-Dubé (SBHD) é uma doença rara, autossômica dominante, caracterizada pelo desenvol-vimento de tumores foliculares, tumores renais e cistos pulmonares. A SBHD é causada por mutações heterozigóticas no gene que codifica a foliculina (FLCN), localizado no cromossomo 17, que codifica uma proteína supressora tumo-ral. Embora o tratamento de tumores renais de baixo potencial maligno seja o foco primário dos cuidados longitudi-nais, manifestações pulmonares, principalmente a formação de cistos e pneumotórax espontâneo, são frequentes.

Os cistos pulmonares se desenvolvem ao redor de 30-40 anos; porém, têm sido descritos em pacientes com idade entre 20 e 85 anos, e ocorrem com penetrância quase completa na SBHD.(12,13) Toro et al. identificaram que 89% de 198 pacientes com SBHD apresentavam cistos pulmonares.(12) Os cistos pulmonares na SBHD são múltiplos, irregu-lares, de paredes finas, predominando nas regiões medial e subpleural inferiores do pulmão, e frequentemente mal rotulados como bolhas (Figura 5). A história familiar de pneumotórax está presente em 35% dos casos.(12,13)
 



O diagnóstico de SBHD deve ser suspeitado em pacientes jovens com pneumotórax espontâneo, especialmente com antecedentes pessoais ou familiares de pneumotórax, lesões cutâneas ou tumores renais. Menko et al.(14) descreveram critérios para o diagnóstico de SBHD: critérios maiores: 1. pelo menos cinco fibrofoliculomas ou tricodiscomas, sendo ao menos um confirmado histologicamente, na idade adulta pela primeira vez; e 2. mutação germinativa, patogênica, no FLCN; critérios menores: 1. cistos pulmonares múltiplos e bilaterais, sem outra causa aparente, com ou sem pneumotórax espontâneo; 2. câncer renal de início precoce (< 50 anos), câncer renal multifocal ou bilateral, ou carcinoma de células renais cromófobo misto e histologia confirmando células oncocíticas; e 3. familiar de primeiro grau com SBHD. Os pacientes devem preencher um critério maior ou dois menores para o diagnóstico de SBHD.

DOENÇA POR DEPÓSITO DE CADEIA LEVE


A doença de depósito de cadeia leve (DPCL) não amiloide se caracteriza pela deposição da proteína monoclonal em vários tecidos e órgãos. Diferentemente da amiloidose, esses depósitos não são corados pelo vermelho congo e são vistos à microscopia eletrônica como depósitos amorfos nodulares. O envolvimento renal é o mais comum, de-terminado por proteinúria e insuficiência renal, seguido por envolvimento cardíaco e hepático. Dos casos de DPCL, 75% ocorrem em associação com mieloma múltiplo ou macroglobulinemia.

As cadeias leves são secretadas por plasmócitos e depositam-se em paredes alveolares, pequenas vias aéreas e vasos. As manifestações tomográficas mais frequentes incluem nódulos, linfonodomegalia e cistos difusos, de paredes finas, e com até 2 cm de diâmetro (Figura 6). Acredita-se que a formação do cisto corresponda à dilatação das pequenas vias aéreas por depósitos parietais proteicos.(15)
 



AMILOIDOSE

A amiloidose ocorre por deposição de proteínas plasmáticas solúveis dentro do espaço extracelular em uma forma fibrilar insolúvel anormal. As manifestações clínicas e o prognóstico dos depósitos amiloides dependem da sua etiologia e distribuição anatômica. A amiloidose é extremamente heterogênea e pode ser benigna ou potencialmente fatal, sendo classificada como primária (associada com mieloma múltiplo ou macroglobulinemia) ou secundária (associada com artrite reumatoide, tuberculose, doença de Crohn, fibrose cística ou febre mediterrânica).

Os achados tomográficos da amiloidose pulmonar incluem nódulos, espessamento septal interlobular, opacidades em vidro fosco e linfonodomegalia. Os cistos pulmonares são raros e mais frequentemente descritos com amiloidose localizada em associação com síndrome de Sjögren. Os mecanismos propostos de formação de cistos incluem estrei-tamento da via aérea por células inflamatórias, determinando mecanismo valvular, e ruptura de paredes alveolares frágeis devido à deposição de substância amiloide ou por isquemia por infiltração vascular por substância amiloide. Os cistos apresentam paredes finas, são predominantemente periféricos e frequentemente acompanhados de nódu-los ou massas (Figura 7). O diagnóstico da amiloidose é baseado na confirmação histológica por coloração vermelho congo, que produz birrefringência esverdeada sob luz polarizada cruzada.(16,17)
 



DOENÇA PULMONAR CÍSTICA METASTÁTICA

As metástases pulmonares císticas ocorrem mais frequentemente em tumores de origem epitelial. A frequência de escavação em nódulos metastáticos detectados em uma radiografia é de aproximadamente 4%.(18) Os carcinomas de células escamosas, principalmente de cabeça e pescoço (Figura 8), são os que mais determinam metástases pulmo-nares escavadas em radiografias (69% dos casos).(18,19) Entretanto, a escavação em adenocarcinomas metastáticos também é frequentemente encontrada.(18-20) Os sarcomas metastáticos e os leiomiomas metastáticos benignos tam-bém podem causar escavação, e o pneumotórax pode ser uma complicação. Pode haver nódulos e massas associa-dos. Deve-se lembrar que a quimioterapia pode induzir à escavação. Acredita-se que o mecanismo da escavação seja a necrose do tumor ou a dilatação dos espaços aéreos distais secundária à infiltração brônquica do tumor. Nódulos escavados com paredes espessas são os mais frequentemente encontrados, embora cistos possam ser encontra-dos especialmente em metástases de sarcomas e adenocarcinomas, assim como no leiomioma metastático benig-no.(20)
 



INFECÇÕES

Paracoccidioidomicose

A paracoccidioidomicose é a micose sistêmica mais comum na América Latina, causada pelo fungo dimórfico Para-coccidioides brasiliensis, que predomina em homens e em trabalhadores de zona rural. A doença é adquirida pela inalação de partículas infecciosas do fungo que, ao chegar aos pulmões, causam a infecção primária. Lesões muco-cutâneas e linfonodomegalia também são achados comuns, e outros órgãos menos frequentemente acometidos incluem rins, fígado, ossos, glândulas adrenais, sistema nervoso central e vias aéreas, com formação de granulomas epitelioides, abscessos e necrose.(21)

Vários padrões radiológicos são descritos, incluindo opacidades reticulares, consolidações, áreas de "halo inverti-do", bronquiectasias, cavitações pulmonares e enfisema paracicatricial.(22) Em uma revisão tomográfica de 50 ca-sos,(4) cistos pulmonares foram encontrados em 10% dos casos, na maioria das vezes difusos e de paredes finas, sem distribuição preferencial e pouco numerosos. Postula-se como mecanismos para a formação dos cistos a obstru-ção brônquica pela fibrose centrolobular, a formação de granulomas peribrônquicos promovendo dilatação das vias aéreas ou a necrose central e a retração elástica ao redor das lesões.(4)

Pneumocistose

A pneumocistose, causada pelo fungo Pneumocystis jiroveci, ocorre em pacientes imunossuprimidos, como pacientes com infecção pelo vírus HIV com contagem de linfócitos CD4 abaixo de 200 células/mm3, transplantados de me-dula óssea e pacientes em uso de imunossupressores. Os sintomas são insidiosos, como tosse não produtiva, febre baixa e dispneia, e pode haver pneumotórax espontâneo - em casos não tratados, o paciente pode evoluir para insuficiência respiratória e óbito. Linfopenia e níveis séricos elevados de desidrogenase láctica auxiliam no diagnóstico.(23)


Os achados tomográficos incluem áreas em vidro fosco extensas, localizadas preferencialmente em regiões cen-trais e peri-hilares, com espessamento septal e, eventualmente, derrame pleural e linfadenomegalias. O espessa-mento septal intralobular associado a opacidades em vidro fosco podem levar ao padrão de "pavimentação em mosaico". Os cistos são relativamente comuns, especialmente nos pacientes infectados pelo HIV, com tamanho, forma e espessura de parede variáveis, e tendem a ter uma predileção pelos lobos superiores (Figura 9).(24,25) A ruptura dos cistos pode causar pneumotórax e pneumomediastino.(24)
 



Infecção por Staphylococcus aureus

As pneumonias estafilocócicas podem ocasionar a formação de pneumatoceles, que consistem em espaços aéreos de conteúdo gasoso, resultantes de dilatação das vias aéreas por mecanismo valvular e secundários à inflamação e à necrose do parênquima. (1) Pneumatoceles são mais frequentes em pacientes com até um ano de idade e em usuá-rios de drogas endovenosas, e pode haver resolução das lesões com o tratamento da infecção.(1,26)

BRONQUIOLITE CONSTRITIVA

A bronquiolite constritiva consiste no estreitamento bronquiolar por fibrose, que apresenta como principais etiolo-gias infecções virais, doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, e disfunção enxerto vs. hospedeiro após transplante de órgãos sólidos ou de medula óssea. Os sintomas mais comuns são dispneia progressiva aos esforços e tosse seca, e, funcionalmente, a doença se caracteriza por padrão obstrutivo e aprisionamento aéreo.(27)

Na TCAR, as alterações mais comuns da bronquiolite constritiva incluem áreas de atenuação em mosaico, bronquiolectasias, bronquiectasias e paredes brônquicas espessadas. Cistos são raros, pouco numerosos, com paredes finas e de distribuição randômica. Mecanismo valvular por obstrução das vias aéreas, com aprisionamento de ar e dilatação dos espaços aéreos distais, foi sugerido como um fator na formação dos cistos nessa condição.(5)

PNEUMONITE DE HIPERSENSIBILIDADE

A pneumonite de hipersensibilidade (PH) é uma doença intersticial com apresentação clínica variável, caracteriza-da por inflamação no parênquima pulmonar secundária à inalação de antígenos orgânicos específicos, por exemplo, derivados de fungos ou pássaros, ou substâncias químicas, como o isocianato. Dispneia progressiva e tosse seca são os sintomas mais comuns. Histologicamente, as formas subagudas e crônicas se caracterizam principalmente pela presença de inflamação linfocítica bronquiolocêntrica e granulomas mal formados, podendo haver ainda formas fibrosantes, incluindo padrão de pneumonia intersticial usual e pneumonia intersticial não específica.(28)

A identificação de cistos na TCAR é pouco usual na PH, ocorrendo principalmente nas formas subaguda e crônica, sendo esparsos, pouco numerosos e com distribuição randômica (Figura 10).(29) A presença de cistos associada às manifestações tomográficas clássicas de PH, como micronódulos centrolobulares em vidro fosco e áreas de atenua-ção em mosaico, auxiliam no diagnóstico.(25,28) Especula-se que a obstrução das vias aéreas, com aprisionamento de ar e dilatação dos espaços aéreos distais, seja a responsável pela formação dos cistos na PH.
 



PNEUMONIA INTERSTICIAL DESCAMATIVA

A pneumonia intersticial descamativa (PID) se caracteriza pelo extenso acúmulo intra-alveolar de macrófagos com pigmento antracótico. Os sintomas são inespecíficos e incluem tosse e dispneia. A incidência em homens é duas vezes maior do que em mulheres, com maior incidência ao redor da quinta década de vida. A maior parte dos paci-entes (> 90%) é tabagista, a despeito do encontro da PID em outros contextos, como na inalação de partículas inorgânicas e colagenoses, especialmente artrite reumatoide e esclerose sistêmica progressiva. Os achados tomográficos incluem cistos arredondados e de pequeno diâmetro (até 2 cm) entremeados a opacidades em vidro fosco difusas, principalmente nos lobos inferiores, geralmente com pouca distorção da arquitetura pulmonar (Figura 11).
(25,30)
 



CONSIDERAÇÕES FINAIS

Múltiplas doenças de evolução variável, de origem neoplásica, inflamatória ou infecciosa, podem determinar a ocorrência de cistos pulmonares difusos, e novas etiologias têm sido incluídas como potenciais causadoras desse padrão radiológico. A TCAR se tornou uma ferramenta indispensável na análise dos pacientes com cistos pulmonares difusos, de modo que a avaliação de suas características e distribuição, além da presença de outras manifestações pulmonares e extrapulmonares, permite a conclusão diagnóstica ou o estreitamento dos diferenciais, otimizando a propedêutica.

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