ABSTRACT

Objective: To evaluate the impact of thoracic radiotherapy on respiratory function and exercise capacity in patients with breast cancer. Methods: Breast cancer patients in whom thoracic radiotherapy was indicated after surgical treatment and chemotherapy were submitted to HRCT, respiratory evaluation, and exercise capacity evaluation before radiotherapy and at three months after treatment completion. Respiratory muscle strength testing, measurement of chest wall mobility, and complete pulmonary function testing were performed for respiratory evaluation; cardiopulmonary exercise testing was performed to evaluate exercise capacity. The total radiotherapy dose was 50.4 Gy (1.8 Gy/fraction) to the breast or chest wall, including supraclavicular lymph nodes (SCLN) or not. Dose-volume histograms were calculated for each patient with special attention to the ipsilateral lung volume receiving 25 Gy (V25), in absolute and relative values, and mean lung dose. Results: The study comprised 37 patients. After radiotherapy, significant decreases were observed in respiratory muscle strength, chest wall mobility, exercise capacity, and pulmonary function test results (p < 0.05). DLCO was unchanged. HRCT showed changes related to radiotherapy in 87% of the patients, which was more evident in the patients submitted to SCLN irradiation. V25% significantly correlated with radiation pneumonitis. Conclusions: In our sample of patients with breast cancer, thoracic radiotherapy seemed to have caused significant losses in respiratory and exercise capacity, probably due to chest wall restriction; SCLN irradiation represented an additional risk factor for the development of radiation pneumonitis.

Keywords: Breast neoplasms; Radiotherapy; Radiation pneumonitis; Respiratory function tests; Exercise test.

RESUMO

Objetivo: Avaliar o impacto da radioterapia torácica na função respiratória e capacidade de exercício em pacientes com câncer de mama. Métodos: Pacientes com câncer de mama com indicação de radioterapia torácica após tratamento cirúrgico e quimioterápico foram submetidas a TCAR, avaliação respiratória e avaliação da capacidade de exercício antes da radioterapia torácica e três meses após o término do tratamento. Foram realizados teste de força muscular respiratória, medição da mobilidade torácica e prova de função pulmonar completa para a avaliação respiratória; realizou-se teste de exercício cardiopulmonar para avaliar a capacidade de exercício. A dose total de radioterapia foi de 50,4 Gy (1,8 Gy/fração) na mama ou na parede torácica, incluindo ou não a fossa supraclavicular (FSC). Histogramas dose-volume foram calculados para cada paciente com especial atenção para o volume pulmonar ipsilateral que recebeu 25 Gy (V25), em números absolutos e relativos, e a dose pulmonar média. Resultados: O estudo incluiu 37 pacientes. Após a radioterapia, observou-se diminuição significativa da força muscular respiratória, mobilidade torácica, capacidade de exercício e resultados da prova de função pulmonar (p < 0,05). A DLCO permaneceu inalterada. A TCAR mostrou alterações relacionadas à radioterapia em 87% das pacientes, o que foi mais evidente nas pacientes submetidas à irradiação da FSC. O V25% correlacionou-se significativamente com a pneumonite por radiação. Conclusões: Em nossa amostra de pacientes com câncer de mama, a radioterapia torácica parece ter causado perdas significativas na capacidade respiratória e de exercício, provavelmente por causa da restrição torácica; a irradiação da FSC representou um fator de risco adicional para o desenvolvimento de pneumonite por radiação.

Palavras-chave: Neoplasias da mama; Radioterapia; Pneumonite por radiação; Testes de função respiratória; Teste de esforço.

INTRODUÇÃO

Em câncer de mama, a radioterapia torácica pós-operatória é amplamente utilizada para reduzir os riscos de recorrência locorregional e para melhorar a sobrevida global.(1,2) No entanto, a irradiação de estruturas torácicas envolve riscos, principalmente para os pulmões.

A pneumonite por radiação (PR) é o efeito adverso mais significativo e geralmente aparece de um a quatro meses após o término da radioterapia.(3,4) A etiologia e a fisiopatologia da PR estão relacionadas à cascata de sinalização mediada por citocinas que causa dano precoce das células no espaço alveolar, progredindo para um processo inflamatório exsudativo agudo. Os sintomas clínicos incluem tosse, febre baixa, dispneia, fadiga e dor torácica pleurítica.(3-5) Esses sintomas podem se refletir em alterações nos valores da prova de função pulmonar (PFP), com redução da CVF, VEF1, CPT e DLCO. (3,4) A avaliação radiológica da toxicidade pulmonar geralmente tem sido realizada por meio da radiografia de tórax. No entanto, a TCAR provou se sensível para detectar alterações precoces, mas não faz parte do seguimento de rotina.(6,7)

A lesão induzida por radioterapia também pode levar agudamente a comprometimento sistêmico, frequentemente definido como diminuição da capacidade de exercício e piora da qualidade de vida.(8-10) Essas mudanças têm sido avaliadas por meio de questionários específicos, mas a quantificação objetiva de tais mudanças, até onde sabemos, não foi realizada anteriormente. Em câncer de mama, isso deve ser cuidadosamente considerado em razão da melhora do prognóstico e da expectativa de vida nessas pacientes. Portanto, é essencial quantificar e investigar a limitação ao exercício após a radioterapia torácica a fim de identificar os mecanismos envolvidos.

O objetivo do presente estudo foi, portanto, quantificar o impacto agudo da radioterapia torácica na função respiratória e na capacidade de exercício em pacientes com câncer de mama três meses após a irradiação.

MÉTODOS

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição, e foi obrigatória a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido para a admissão. Os critérios de inclusão foram diagnóstico histológico confirmado de câncer de mama, indicação de irradiação pós-operatória, de acordo com o protocolo de rotina da instituição, e exigência de um período de pelo menos quatro semanas sem tratamento antes da radioterapia. Todas as pacientes tinham que ser tratadas inteiramente na instituição e foram selecionadas consecutivamente durante o período de um ano. Foram excluídas as pacientes com doença metastática, doença respiratória concomitante, doença neuromuscular ou reumatológica ou distúrbios cognitivos que impedissem a realização de PFP ou testes de exercício. As pacientes foram submetidas a TCAR de tórax, PFP completa, teste de exercício cardiopulmonar (TECP), teste de força muscular respiratória e medição da mobilidade torácica. Além disso, a escala de dispneia do Medical Research Council (MRC) foi aplicada para avaliar sintomas respiratórios durante as atividades cotidianas no período estudado.(11)

Todas as medições foram realizadas alguns dias (média de 2 a 5 dias) antes do início da radioterapia e três meses após o término do tratamento.

Radioterapia

A radioterapia foi realizada com técnica conformada 3D. Toda a mama ou parede torácica foi irradiada com campos tangenciais opostos, e, quando necessário, foi realizada a irradiação adicional da fossa supraclavicular (FSC) com campo anterior direto. As pacientes foram tratadas com feixes de fótons de 6 MV e uma dose total de 50,4 Gy (28 × 1,8 Gy; 5 dias/semana). Histogramas dose-volume para o coração, pulmões e mama contralateral foram calculados sem correção de heterogeneidade dos tecidos (sistema de planejamento Eclipse; Varian®, Palo Alto, CA, EUA). O volume pulmonar ipsilateral que recebeu pelo menos 50% da dose (25 Gy = V25), correspondendo aos limites dos campos (ou ao real volume pulmonar irradiado), e a dose pulmonar média foram correlacionados com os resultados dos testes funcionais. O V25 foi calculado em números absolutos (cm3) e relativos (%).

Avaliação da função pulmonar

As PFP completas foram realizadas com um pletismógrafo corporal (Elite DX; MedGraphics Corp., Saint Paul, MN, EUA). Foram medidos os seguintes parâmetros: CVF, VEF1, capacidade inspiratória (CI), CPT, VR, ventilação voluntária máxima e DLCO. As medições foram expressas em volumes absolutos e percentuais dos valores previstos para a população brasileira(12-14) e foram realizadas de acordo com as diretrizes da American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society.(15)

A força muscular respiratória foi avaliada por meio da medição da pressão inspiratória máxima (PImáx) e da pressão expiratória máxima (PEmáx) de acordo com as diretrizes da ATS.(16) Essas variáveis foram medidas por um transdutor de pressão (OEM Medical, Marshalltown, IA, EUA).

A cirtometria torácica foi utilizada para avaliar a mobilidade torácica ao nível axilar e ao nível do processo xifoide.(17) Foi solicitado às pacientes que realizassem uma expiração até o VR e então realizassem uma inspiração até a CPT, e calculou-se a diferença entre as duas medições.

Avaliação da capacidade de exercício


O protocolo incremental máximo em cicloergômetro foi realizado de acordo com as recomendações da ATS,(18) utilizando o CardiO2 System® (MedGraphics). Foram determinados os seguintes parâmetros: consumo de oxigênio (VO2; ml·min-1); produção de dióxido de carbono (VCO2; ml·min-1); razão de troca respiratória; ventilação minuto (VE, l·min-1); volume corrente (VT, ml); e FR (ciclos/min). O VO2 médio dos últimos 15 segundos de rampa foi considerado como sendo o consumo de oxigênio no pico do exercício (VO2pico). Durante o teste, o eletrocardiograma de 12 derivações, a pressão arterial e a oximetria de pulso foram monitorados. Além disso, dispneia e fadiga nos membros inferiores foram avaliados pela escala de Borg modificada a cada dois minutos.(19) Relações dinâmicas foram determinadas para avaliar as respostas metabólica (∆VO2/∆carga de trabalho [W]; ml·min-1·W-1), cardiovascular (∆FC/∆VO2; batimentos·min-1·l·min-1), e respiratória (∆VE/∆VCO2; l·min-1·l·min-1), conforme descrito anteriormente.(20) A reserva ventilatória foi calculada utilizando a relação VE no pico do exercício/ventilação voluntária máxima como referência.

TCAR

A TCAR foi realizada com cortes de 1 mm de espessura em incrementos de 10 mm, do ápice até a base dos pulmões, durante a inspiração máxima, sem o uso de meio de contraste i.v. As imagens foram analisadas e classificadas de acordo com a escala de Schratter-Sehn et al.(6) Resumidamente, a graduação dessa escala varia de zero (sem alterações) a 5 segundo a gravidade das anormalidades radiológicas. Um único radiologista, especializado em doenças pulmonares, avaliou e classificou todas as imagens de acordo com o protocolo.

Classificação da PR e da dermatite por radiação

A PR foi classificada de acordo com os critérios de toxicidade de Cox et al.,(21) e a dermatite por radiação, de acordo com os critérios para eventos adversos cutâneos descritos por Freedman et al.(22) Os dois sistemas se baseiam na gravidade dos sintomas respiratórios e dermatológicos após a radioterapia, respectivamente.

Análise estatística

As análises das variações entre os resultados do teste respiratório e de exercício obtidos antes e após a radioterapia foram realizadas utilizando o teste t de Student. Utilizou-se ANOVA para analisar a variância dos resultados de TCAR, da gravidade da PR e da gravidade da pneumonite por radiação em relação a alterações nas variáveis da PFP e do TECP após o término da radioterapia. As diferenças nas alterações observadas nas variáveis respiratórias e de capacidade de exercício entre o grupo submetido a irradiação da FSC e o grupo submetido apenas a radioterapia torácica/de mama foram analisadas com o teste t de Student. As diferenças em mobilidade torácica e força muscular inspiratória entre as pacientes submetidas a mastectomia e as submetidas a sectorectomia foram analisadas por meio do teste t de Student para amostras independentes. O nível de significância adotado foi de 5% (p ≤ 0,05). A análise estatística dos dados foi realizada com o programa IBM SPSS Statistics, versão 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA).

RESULTADOS

O estudo incluiu 40 pacientes do sexo feminino; sendo que 2 foram excluídas por terem desenvolvido metástase pleural e 1, por não ter comparecido à avaliação do terceiro mês. Portanto, a amostra final incluiu 37 pacientes. A média de idade da população estudada foi de 53,5 ± 10,9 anos. Sete pacientes (18,9%) tinham histórico de tabagismo, mas apenas 1 era fumante durante o período estudado. Não foram observadas alterações significativas na média do índice de massa corpórea entre os dois momentos estudados, ou seja, antes e três meses após a radioterapia (28,2 ± 4,4 kg/m2 vs. 28,2 ± 4,8 kg/m2). A Tabela 1 apresenta as mamas acometidas e as características do tratamento antes da radioterapia. A média de tempo entre a quimioterapia e a radioterapia foi de 107,0 ± 81,8 dias. A FSC foi irradiada em 20 (54%) dos casos. Três meses após a radioterapia, 29 (78%) das pacientes haviam desenvolvido PR e 33 (89%) apresentavam toxicidade cutânea de acordo com as escalas adotadas (Tabela 2). Também foi observada piora dos sintomas respiratórios de acordo com a escala do MRC. Antes da radioterapia, 30 (81,2%) das pacientes não relataram sintomas (escore zero), e 7 (18,9%) apresentaram escore 1. Após a radioterapia, o número de pacientes sem sintomas diminuiu para 8 (21,6%), 24 (64,9%) apresentaram escore 1, e 5 (13,5%) apresentaram escore 2.
 

 




A Tabela 3 mostra a comparação dos valores calculados de dose pulmonar média (DPM) e de V25 (em números absolutos e relativos) entre as pacientes submetidas ou não a irradiação da FSC. Apenas o V25% apresentou diferença significativa entre os dois grupos de pacientes.
 



Três meses após a radioterapia, constatou-se que houve uma perda significativa da PImáx e da PEmáx (p < 0,0001 para ambas), bem como diminuição significativa da mobilidade torácica axilar e xifoide (p < 0,0001). Quanto à PFP, com exceção da DLCO, detectou-se diminuição significativa da CVF, VEF1, CPT e CI após a radioterapia (Tabela 4).

Os resultados do TECP máximo mostraram que houve diminuição significativa da carga de trabalho e do VO2pico após a radioterapia (p < 0,05). Também foram detectadas reduções significativas do VE, do VT e da razão de troca respiratória, mas não da FR (Tabela 4). Todas essas alterações foram observadas apenas no pico do exercício.
 



As relações dinâmicas mostraram alterações significativas na resposta metabólica, e houve uma tendência de diminuição da resposta respiratória em comparação com a condição pré-radioterapia (Tabela 4). Todas as pacientes utilizaram uma média de 40% da reserva ventilatória no pico do exercício antes e após a radioterapia.


Todos os parâmetros respiratórios, bem como os obtidos a partir do teste de exercício, mostraram-se diminuídos quando foram incluídas pacientes submetidas a irradiação da FSC; no entanto, a única diminuição significativa foi para a mobilidade torácica ao nível do processo xifoide (p = 0,03; Tabela 3).

Após a radioterapia, alterações foram identificadas em 87% das TCAR (Figura 1), e a distribuição segundo a classificação adotada(6) é apresentada na Tabela 5. Essas alterações foram mais proeminentes nas pacientes submetidas a irradiação da FSC.
 

 




Uma pior classificação da TCAR correlacionou-se significativamente com maior perda da CVF (p = 0,01). Nenhuma das pacientes apresentou dermatite por radiação de grau maior que 2, e a presença de sintomas cutâneos correlacionou-se significativamente com reduções da mobilidade torácica ao nível do processo xifoide (p = 0,05).

As pacientes submetidas a mastectomia apresentaram maior perda da mobilidade torácica quando comparadas às outras pacientes (p = 0,06). A presença de dermatite por radiação grau 2 foi mais prevalente no primeiro grupo de pacientes (51% vs. 33% nas submetidas a cirurgia conservadora da mama).

DISCUSSÃO

O presente estudo relata os resultados de uma análise prospectiva dos efeitos precoces da radioterapia torácica sobre a função respiratória em repouso e durante o exercício em pacientes tratadas para câncer de mama. Alterações nos resultados da PFP e nos achados radiológicos após a irradiação em pacientes com câncer de mama já foram descritas em estudos anteriores.(3,4,5,7) Em nosso estudo, a irradiação levou a efeitos negativos sobre a capacidade de exercício, a força muscular respiratória e a mobilidade torácica. Até onde sabemos, esses achados nunca foram publicados e revelam uma abordagem fisiológica da fadiga relacionada ao câncer, presente em mais de 30% dos pacientes com câncer de mama ao término da terapia.(23) Esses sintomas podem limitar as atividades cotidianas e aumentar a atrofia muscular, contribuindo para o comprometimento do desempenho físico. A incidência relatada de PR em pacientes com câncer de mama submetidos a radioterapia varia de 4,5% a 80% em estudos prospectivos,(24-29) e esses resultados estão relacionados a volume pulmonar irradiado,(24,25) DPM,(6,27) idade,(4) performance status (estado de desempenho),(28) uso de quimioterapia(28) e uso de tamoxifeno.(29) No presente estudo, observamos uma incidência de PR de 78%, sendo 51% e 27% classificados como grau 1 e grau 2, respectivamente. A incidência de PR no presente estudo correlacionou-se com os resultados da escala do MRC, reforçando que a gravidade dos sintomas correlacionou-se com a diminuição das atividades cotidianas e da tolerância ao exercício.

A maioria das pacientes (81%) incluídas no presente estudo havia sido tratada anteriormente com quimioterapia, o que impede a análise de diferenças entre pacientes tratadas ou não com quimioterapia. A quimioterapia por si só pode causar toxicidade pulmonar, entre outros efeitos colaterais. Portanto, um maior risco de PR pode estar presente quando a quimioterapia é associada à radioterapia.(30)

Constatamos que as pacientes que utilizaram tamoxifeno antes da radioterapia (61%) apresentaram perdas mais relevantes da mobilidade torácica do que as que não o utilizaram. No entanto, as alterações na força muscular e nos parâmetros de função pulmonar foram semelhantes em ambos os grupos.

No presente estudo, a alta incidência de dermatite por radiação (grau 1, em 43% dos pacientes; e grau 2, em 46%) corrobora outros estudos.(22,31) Tanto o grau da dermatite por radiação quanto o tratamento com irradiação da FSC correlacionaram-se significativamente com a diminuição da mobilidade torácica ao nível do processo xifoide. Esses resultados sugerem fortemente que a perda da mobilidade torácica pode estar associada à gravidade da toxicidade cutânea e à irradiação da FSC. No entanto, esses achados podem estar relacionados não apenas à irradiação da FSC, mas também ao fato de que pacientes com tumores mais avançados haviam sido submetidas a mastectomia ou a cirurgia axilar mais extensa, e, consequentemente, a irradiação da FSC havia sido prescrita.

Dunlap et al.(32) sugeriram que a toxicidade torácica pode afetar os músculos, o tecido conjuntivo, o feixe neurovascular e os ossos. Além disso, Kinsella et al.(33) mostraram que doses acima de 60 Gy correlacionaram-se com sintomas de disfunção nervosa, incluindo parestasia, fraqueza e dor. Esses estudos reforçam a hipótese de que a radioterapia para tratamento do câncer de mama pode acabar causando restrição torácica, o que diminuiria a capacidade de contração muscular e de geração de força muscular, por fim levando a fraqueza muscular. Nossas pacientes apresentaram diminuição da PImáx e da PEmáx, que também pode ser encontrada no comprometimento da função pulmonar. A fraqueza da musculatura inspiratória afeta o esforço de CI máximo, causando redução da CPT e da CI. Por outro lado, a fraqueza muscular expiratória afeta o esforço expiratório máximo, levando a aumento do VR.

Alguns estudos(3,4,7) demonstraram anormalidades nas trocas gasosas, na PFP e radiológicas causadas pela irradiação do câncer de mama. No presente estudo, a DLCO foi a única variável sem alteração significativa, diferentemente de outros estudos na literatura. Erven et al.(34) sugeriram que a CPT foi o parâmetro mais afetado e que essa redução provavelmente se relacionou à diminuição da elasticidade do parênquima na porção irradiada do pulmão, o que poderia ser devido a fibrose e poderia explicar novas reduções da DLCO. Nossos resultados indicam que a redução da CPT provavelmente se relacionou às alterações na força muscular respiratória e na mobilidade torácica. Além disso, as TCAR mostraram uma alta incidência de alterações parenquimatosas após a radioterapia; no entanto, elas estavam confinadas principalmente ao parênquima pulmonar junto à superfície pleural e à parede torácica - a TCAR foi classificada como grau 1-2 em 66% dos casos, e, em apenas 2 (5,4%), como grau 5. A baixa incidência de alterações parenquimatosas graves provavelmente preservou a DLCO em nossas pacientes, mas esse fato também limitou o poder estatístico da análise de eventos graves.

Como esperado, a inclusão da irradiação da FSC no tratamento relacionou-se a maior gravidade da PR e das alterações radiológicas. A perda da mobilidade torácica ao nível do processo xifoide também foi significativamente maior nessas pacientes. Mais uma vez, esse achado pode ser confundido com o tipo de cirurgia realizado em casos mais avançados.

Do mesmo modo, o V25% foi significativamente maior nas pacientes submetidas a tratamento de irradiação da FSC. O V25 já foi descrito anteriormente como preditor de toxicidade pulmonar em um estudo com escalonamento de dose em radioterapia para câncer de pulmão.(35) No entanto, valores de V20% maiores que 30% também foram definidos como causadores de maior risco de PR, resultando em comprometimento radiológico e funcional. (36) Optamos pelo V25 para correlacionar nossos resultados com os volumes pulmonares, que são incluídos nos limites dos campos para radioterapia em pacientes com câncer de mama. Apenas o V25% correlacionou-se com o comprometimento funcional/radiológico, em concordância com as restrições já definidas que estão relacionadas à porcentagem de volume pulmonar irradiado que recebe uma determinada dose.(37) No entanto, minimizar o V25 para 100 cm3 ou menos também pode ser uma estratégia para reduzir a toxicidade pulmonar(4) por irradiação do câncer de mama. A DPM não se relacionou a nenhuma anormalidade, provavelmente em razão da pequena quantidade de tecido pulmonar irradiado em pacientes com câncer de mama.

Poucas investigações avaliaram a capacidade de exercício como um preditor de PR. Miller et al.(38) utilizaram o teste de caminhada de seis minutos em pacientes com câncer de pulmão e constataram que uma boa capacidade funcional e bons resultados na PFP antes da radioterapia aparentemente reduziram o risco de PR. Em nosso estudo, o TECP foi escolhido para essa avaliação, pois permite uma avaliação global das respostas integradas ao exercício.(18) Observamos uma diminuição significativa da carga de trabalho, do VO2pico e do VE, VT e razão de troca respiratória no pico do exercício.

Normalmente, o VO2 aumenta quase que no mesmo ritmo que a carga de trabalho, e essa relação (∆VO2/∆W) reflete a eficiência do componente metabólico ligado aos músculos esqueléticos. Uma alta relação ∆VO2/∆W após a radioterapia pode refletir uma grande sobrecarga relacionada ao excesso de trabalho realizado pelos músculos ventilatórios, restrição da mobilidade torácica e redução na expansão do VT durante o exercício. Menor ventilação e VT reforçam a restrição torácica após a intervenção, o que está de acordo com os menores resultados de citometria e volume pulmonar encontrados em nosso estudo. Apesar dessa possível sobrecarga dos músculos ventilatórios, não encontramos limitação ventilatória definitiva. Por fim, não podemos excluir um componente adicional de limitação muscular periférica, já que o VO2 estava reduzido e a fadiga de membros inferiores segundo a escala de Borg modificada estava aumentada após a radioterapia.

A diminuição do desempenho no exercício, sem limitação ventilatória ou cardiovascular, indica que nossos pacientes apresentaram menor tolerância ao exercício três meses após a radioterapia. Esses achados reforçam nossos resultados qualitativos da escala do MRC e podem ser parte da chamada fadiga relacionada ao câncer(39-41); no entanto, são necessários mais estudos para melhorar a determinação dos mecanismos envolvidos.

O fato de o presente estudo ter sido projetado para avaliar os efeitos precoces da radiação pode representar uma limitação, pois esses efeitos podem ser reversíveis ou não. Espera-se que reações tardias estejam presentes pelo menos seis meses após o final do tratamento, podendo se refletir em fibrose, com ou sem sintomas ou manifestações clínicas.(5,34) Portanto, é necessário um período de acompanhamento de longo prazo para avaliar o desfecho dessas pacientes e o impacto dos nossos achados em sua qualidade de vida.

Concluindo, a radioterapia torácica para câncer de mama pode levar agudamente a comprometimento da capacidade funcional e do desempenho no exercício. O impacto negativo sobre o sistema respiratório foi caracterizado por fraqueza muscular e restrição da mobilidade torácica que podem causar diminuição nos resultados da PFP. Houve diminuição significativa nos resultados do TECP máximo. O V25% correlacionou-se com maior risco de PR. Por fim, a inclusão de irradiação da FSC nos campos de tratamento representa um potencial fator de risco para o desenvolvimento de PR com repercussões funcionais.

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