ABSTRACT

Objective: Pneumonia is a leading cause of mortality worldwide, especially in the elderly. The use of clinical risk scores to determine prognosis is complex and therefore leads to errors in clinical practice. Pneumonia can cause increases in the levels of cardiac biomarkers such as N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP). The prognostic role of the NT-proBNP level in community acquired pneumonia (CAP) remains unclear. The aim of this study was to evaluate the prognostic role of the NT-proBNP level in patients with CAP, as well as its correlation with clinical risk scores. Methods: Consecutive inpatients with CAP were enrolled in the study. At hospital admission, venous blood samples were collected for the evaluation of NT-proBNP levels. The Pneumonia Severity Index (PSI) and the Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure, and age ≥ 65 years (CURB-65) score were calculated. The primary outcome of interest was all-cause mortality within the first 30 days after hospital admission, and a secondary outcome was ICU admission. Results: The NT-proBNP level was one of the best predictors of 30-day mortality, with an area under the curve (AUC) of 0.735 (95% CI: 0.642-0.828; p < 0.001), as was the PSI, which had an AUC of 0.739 (95% CI: 0.634-0.843; p < 0.001), whereas the CURB-65 had an AUC of only 0.659 (95% CI: 0.556-0.763; p = 0.006). The NT-proBNP cut-off level found to be the best predictor of ICU admission and 30-day mortality was 1,434.5 pg/mL. Conclusions: The NT-proBNP level appears to be a good predictor of ICU admission and 30-day mortality among inpatients with CAP, with a predictive value for mortality comparable to that of the PSI and better than that of the CURB-65 score.

Keywords: Pneumonia/diagnosis; Pneumonia/mortality; Natriuretic peptide, brain; Community-acquired infections.

RESUMO

Objetivo: A pneumonia é uma das principais causas de mortalidade no mundo, especialmente em idosos. O uso de escores de risco clínico para determinar o prognóstico é complexo e, portanto, leva a erros na prática clínica. A pneumonia pode causar aumento nos níveis de biomarcadores cardíacos, como o N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP, pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal). O papel prognóstico do nível de NT-proBNP na pneumonia adquirida na comunidade (PAC) continua incerto. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel prognóstico do nível de NT-proBNP em pacientes com PAC, bem como sua correlação com escores de risco clínico. Métodos: Pacientes consecutivos internados com PAC foram incluídos no estudo. Na internação hospitalar, foram coletadas amostras de sangue venoso para avaliação dos níveis de NT-proBNP. Foram calculados o Pneumonia Severity Index (PSI, Índice de Gravidade de Pneumonia) e o escore Confusão mental, Ureia, frequência Respiratória, Blood pressure (pressão arterial) e idade ≥ 65 anos (CURB-65). O desfecho primário de interesse foi mortalidade por todas as causas nos primeiros 30 dias após a admissão hospitalar, e um desfecho secundário foi admissão na UTI. Resultados: O nível de NT-proBNP foi um dos melhores preditores de mortalidade em 30 dias, com uma área sob a curva (ASC) de 0,735 (IC95%: 0,642-0,828; p < 0,001), assim como o PSI, que teve uma ASC de 0,739 (IC95%: 0,634-0,843; p < 0,001), enquanto CURB-65 teve uma ASC de apenas 0,659 (IC95%: 0,556-0,763; p = 0,006). O nível de corte do NT-proBNP que mostrou ser o melhor preditor de admissão na UTI e de mortalidade em 30 dias foi de 1.434,5 pg/ml. Conclusões: O nível de NT-proBNP parece ser um bom preditor de admissão na UTI e de mortalidade em 30 dias entre pacientes internados com PAC, com um valor preditivo para mortalidade comparável ao do PSI e superior ao do CURB-65.

Palavras-chave: Pneumonia/diagnóstico; Pneumonia/mortalidade; Peptídeo natriurético encefálico; Infecções comunitárias adquiridas.

INTRODUÇÃO

Apesar dos avanços recentes na assistência clínica e no tratamento antimicrobiano, a pneumonia continua sendo uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo, especialmente em idosos. Nos casos de pneumonia adquirida na comunidade (PAC), o Pneumonia Severity Index (PSI, Índice de Gravidade da Pneumonia) e o escore Confusão mental, Ureia, frequência Respiratória, Blood pressure (pressão arterial) e idade ≥ 65 anos (CURB-65) são usados para predizer a gravidade e determinar o prognóstico.(1,2) No entanto, o cálculo de escores de risco, especialmente o PSI, é complexo e depende de impressões subjetivas, o que pode levar a erros na prática clínica.(3) O brain natriuretic peptide (BNP, peptídeo natriurético cerebral) é um potente hormônio natriurético e diurético que é liberado do coração para a circulação sistêmica e é clivado enzimaticamente em uma forma ativa e uma inativa - BNP e N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), respectivamente. O momento ideal de avaliação do NT-proBNP para a estratificação de risco não está claro. Weber et al.(4) mostraram que, para determinar a elevação máxima de NT-proBNP, é necessário realizar testes sequenciais, sendo a segunda amostra coletada 24-36 h após o início dos sintomas de síndrome coronariana aguda. No entanto, é ainda discutível se os valores de pico de NT-proBNP têm um valor preditivo importante ou não. Os níveis de BNP e NT-proBNP estão elevados nos casos de aumento da tensão miocárdica. Em pacientes com insuficiência cardíaca, o nível de NT-proBNP pode ser medido rapidamente com um método simples. A pneumonia também pode causar um aumento nos níveis de biomarcadores cardíacos.(5,6)

Comparado ao BNP, o NT-proBNP tem várias vantagens, incluindo uma meia-vida mais longa e maior estabilidade in vitro.(7) Embora estudos prévios tenham sugerido que os níveis de BNP e NT-proBNP sejam úteis para a estratificação de risco e para determinar o prognóstico em pacientes com PAC,(8,9) o papel prognóstico do nível de NT-proBNP na PAC ainda não está claro. O objetivo do presente estudo foi avaliar o papel prognóstico do nível de NT-proBNP em pacientes com PAC, investigando sua associação com a mortalidade em 30 dias, admissão na UTI, tempo de internação hospitalar e escores de risco clínico (PSI e escore CURB-65).

MÉTODOS

Este foi um estudo prospectivo que incluiu pacientes consecutivos hospitalizados por PAC entre março de 2014 e outubro de 2018. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa local e todos os pacientes participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Os critérios de inclusão foram os seguintes: ter ≥ 18 anos de idade; ter febre (≥ 37,3°C); apresentar tosse de início recente, produção de escarro ou outros sintomas de infecção respiratória, incluindo expectoração purulenta, com ou sem dor torácica; ter contagem de leucócitos > 10×109/l ou < 4×109/l; e mostrar sombras infiltrativas segmentadas ou alterações intersticiais, com ou sem efusão, em radiografia de tórax. Pacientes com tuberculose ativa, câncer de pulmão, fibrose pulmonar, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar ou pneumonia nosocomial foram excluídos, assim como aqueles com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose, síndrome coronariana aguda, doença renal em estágio terminal ou lesão renal aguda.

Os níveis de NT-proBNP foram avaliados com o ensaio Elecsys-ProBNP (Roche Diagnostics, Penzberg, Alemanha). O ensaio utiliza dois anticorpos policlonais, um dos quais marcado com complexo de rutênio e mede o produto inativo da clivagem do BNP (ou seja, o NT-proBNP). Também inclui um imunoensaio de eletroquimioluminescência automatizado. O analisador de imunoensaio Elecsys (Roche Diagnostics) fornece os resultados iniciais em 18 min. Dois pontos de corte são usados, um em 125 pg/ml, para pacientes com idade < 75 anos, e outro em 450 pg/ml, para pacientes ≥ 75 anos de idade.(10) Os níveis de PCR de alta sensibilidade foram medidos por ensaio calorimétrico automático em um analisador COBAS INTEGRA 400 plus (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha), com um nível de corte de 5 µg/l.

Os históricos médicos e as características demográficas dos pacientes foram registrados. Na admissão, foram avaliados os sinais vitais, hemograma completo, nível sérico de glicose, função hepática, função renal e gasometria arterial. Uma radiografia de tórax também foi obtida. O PSI e o escore CURB-65 dos pacientes foram calculados de acordo com as diretrizes da American Thoracic Society.(1) A necessidade de internação na UTI foi determinada com base nos critérios estabelecidos pelas diretrizes da Infectious Diseases Society of America e da American Thoracic Society para PAC. (11) Os escores Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) foram calculados para os pacientes admitidos na UTI.(12)

Para excluir causas cardíacas de tensão miocárdica, como insuficiência cardíaca congestiva, foram realizados um eletrocardiograma e um ecocardiograma transtorácico na admissão. As medidas ecocardiográficas foram realizadas em um sistema ViVid 7 Pro (GE Vingmed, Horten, Noruega) com um transdutor de 1,7 MHz com capacidade de fornecer imagens harmônicas. Um ecocardiograma convencional e um de Doppler tecidual foram realizados por dois cardiologistas que desconheciam o estado clínico dos pacientes. Hipertensão pulmonar foi definida como uma pressão arterial pulmonar sistólica > 35 mmHg, enquanto disfunção sistólica ventricular esquerda foi definida como uma fração de ejeção < 50%.(13,14)

O desfecho primário de interesse foi mortalidade por todas as causas nos primeiros 30 dias após a internação hospitalar. Os desfechos secundários foram admissão na UTI e duração da internação hospitalar.

Análise estatística


A análise estatística foi realizada com o pacote de software SPSS Statistics, versão 23.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). Para identificar os fatores de risco para admissão na UTI e mortalidade em 30 dias, realizamos análises de regressão logística univariada e multivariada. Nos modelos de regressão logística multivariada, utilizou-se regressão logística retrógrada e o critério para inclusão das variáveis candidatas no modelo foi um p < 0,25. Modelos de regressão linear multivariada foram utilizados para variáveis de resposta contínua, como a duração da internação hospitalar. O desempenho prognóstico de parâmetros como o CURB-65, o PSI e a SpO2 foi comparado pela análise da curva ROC. Os resultados estão resumidos como a área sob a curva (ASC), com intervalos de confiança de 95% e erros-padrão. Além disso, os pontos de corte ideais foram calculados usando o índice de Youden. Para as comparações entre os grupos, a distribuição normal foi avaliada com o teste de Shapiro-Wilk, as variáveis contínuas foram avaliadas com testes t de Student ou testes U de Mann-Whitney, e as variáveis categóricas foram avaliadas com testes do qui-quadrado ou exato de Fisher. A relação entre as variáveis, como o escore CURB-65, PSI, APACHE II e NT-proBNP, foi analisada com os coeficientes de correlação de Spearman. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes.

RESULTADOS

Inicialmente, 179 pacientes foram considerados para inclusão no estudo. Com base nos critérios do estudo, 24 desses pacientes foram excluídos por apresentarem uma das seguintes comorbidades: tuberculose ativa (n = 1); câncer de pulmão (n = 3); fibrose pulmonar (n = 2); embolia pulmonar (n = 2); hipertensão pulmonar (n = 1); pneumonia nosocomial (n = 2); insuficiência cardíaca congestiva (n = 4); cirrose (n = 1); síndrome coronária aguda (n = 3); doença renal terminal (n = 3); e lesão renal aguda (n = 2). Portanto, 155 pacientes foram incluídos no estudo. Desses 155 pacientes, 54 (34,8%) eram do sexo feminino e 101 (65,2%) do sexo masculino. A média de idade dos pacientes era de 72,70 ± 12,64 anos. A distribuição por sexo, status tabágico, PSI, escore CURB-65, taxa de mortalidade e taxa de internação na UTI é mostrada na Tabela 1.
 



A análise univariada mostrou que os fatores que influenciaram a admissão na UTI e a mortalidade em 30 dias foram PSI (p < 0,001 para ambos), escore CURB-65 (p < 0,001 e p = 0,002, respectivamente), nível sérico de NT-proBNP (p < 0,001 e p = 0,023, respectivamente), e contagem de leucócitos (p = 0,034 e p = 0,024, respectivamente). A análise de regressão logística multivariada mostrou que o PSI e o escore CURB-65 foram ambos preditivos de mortalidade em 30 dias. De acordo com a análise univariada, os fatores que afetaram a duração da internação foram o escore CURB-65, nível sérico de NT-proBNP, nível de albumina, contagem de leucócitos e SpO2 (p < 0,001; p < 0,001; p = 0,020; e p = 0,024, respectivamente). A Tabela 2 mostra os resultados das análises de regressão logística univariada e multivariada dos potenciais preditores de mortalidade em 30 dias.
 



Como pode ser visto na Figura 1, a média do nível de NT-proBNP foi significativamente maior entre os pacientes que faleceram nos primeiros 30 dias após a admissão hospitalar do que entre os que sobreviveram (4.594,41 ± 6.993,71 pg/ml vs. 1.759,98 ± 3.589,21 pg/ml; p = 0,002). A média do nível de NT-proBNP também foi significativamente maior entre os pacientes que foram internados na UTI do que entre os não internados (5.209,50 ± 7.807,21 pg/ml vs. 1.255,44 ± 1.562,32 pg/ml; p < 0,001).
 



Quando empregamos os coeficientes de correlação de Spearman para examinar as correlações simples, encontramos uma correlação significativa entre o nível de NT-proBNP e o PSI (r = 0,441; p < 0,001). O PSI também se correlacionou significativamente com o escore CURB-65 (r = 0,318; p < 0,001). As correlações simples entre os níveis de NT-proBNP, PSI, escore CURB-65 e APACHE II são mostradas na Tabela 3.
 



A curva ROC mostrou que o PSI, o nível de NT-proBNP e o escore CURB-65 tiveram valor preditivo para mortalidade em 30 dias. O PSI e o nível de NT-proBNP tiveram valores preditivos semelhantes para a mortalidade em 30 dias, sendo ambos superiores aos do escore CURB-65. As ASC para o PSI, o nível de NT-proBNP e o escore CURB-65, respectivamente, foram as seguintes (Figura 2): 0,739 (IC95%: 0,634-0,843; p < 0,001); 0,735 (IC95%: 0,642-0,828; p < 0,001); e 0,659 (IC95%: 0,556-0,763; p = 0,006). O melhor nível de corte de NT-proBNP para a predição de admissão na UTI e de mortalidade em 30 dias foi de 1.434,5 pg/ml, que teve uma sensibilidade e especificidade de 0,738 e 0,735, respectivamente, para admissão na UTI, comparado com 0,710 e 0,685, respectivamente, para mortalidade em 30 dias.
 



A análise ROC foi realizada com as probabilidades obtidas a partir de dois modelos logísticos diferentes para a predição de mortalidade: um incluindo apenas o PSI e um incluindo o PSI e o nível de NT-proBNP juntos. A adição do nível de NT-proBNP ao PSI aumentou o valor preditivo para mortalidade em 30 dias. A Figura 3 mostra as curvas ROC construídas a partir das probabilidades previstas do PSI como uma variável única e as do PSI combinado ao nível de NT-proBNP - PSI designado + log(proBNP) - para a previsão de mortalidade em 30 dias. A ASC para o PSI foi de 0,772 (IC95%: 0,682-0,861), com um ep de 0,046 (p < 0,001), enquanto a ASC para a variável PSI + log(proBNP) foi de 0,812 (IC95%: 0,727-0,897), com um ep de 0,043 (p < 0,001).
 




DISCUSSÃO

O principal achado do presente estudo foi que o nível de NT-proBNP se correlacionou significativamente com o PSI e o escore CURB-65 em termos do tempo médio de internação e predição de mortalidade. O nível de NT-proBNP foi um dos melhores preditores de mortalidade. O nível de NT-proBNP também se correlacionou significativamente com o escore CURB-65 em pacientes admitidos na UTI. O melhor nível de corte de NT-proBNP para a predição de admissão na UTI e de mortalidade em 30 dias foi de 1.434,5 pg/ml. A combinação do nível de NT-proBNP e PSI teve um melhor valor preditivo para mortalidade em 30 dias que o PSI isolado.

O PSI e o CURB-65 são sistemas de pontuação de risco usados na avaliação da gravidade de PAC. No entanto, eles têm um papel limitado na determinação do prognóstico de PAC. Mostrou-se anteriormente que ambos PSI e escore CURB-65 subestimaram marcantemente a mortalidade, particularmente nos estratos de baixo risco. Isso leva à classificação errônea de pacientes com mortalidade substancial nos estratos de baixo risco.(15) Ambos, escore CURB-65 e PSI, mostraram ter baixa especificidade preditiva, categorizando incorretamente muitos pacientes jovens como sendo de baixo risco.(16) O presente estudo mostrou que o PSI e o escore CURB-65 tiveram valor preditivo para mortalidade. Como nossa população de estudo incluiu apenas pacientes internados com PAC, a maioria dos pacientes estava nos estratos de alto risco e eram idosos (idade média de 72,70 anos). Essas propriedades podem ter tido um efeito preventivo contra a subestimação da mortalidade nos estratos de baixo risco e em pacientes jovens. Além disso, o cálculo do PSI é complicado, sendo que seu uso não é viável na prática clínica, especialmente no setor emergencial. Embora o sistema de pontuação CURB-65 seja mais simples que o PSI, ele tem menos sensibilidade para a predição de mortalidade em 30 dias (16,17).

Em um estudo sobre o papel do nível de BNP na predição da gravidade da PAC, Li et al.(18) mostraram que esse se correlacionou positivamente com a gravidade da PAC, o que está de acordo com os achados do presente estudo. Em seu estudo, o melhor nível de corte do BNP para predizer mortalidade foi 299 pg/ml, que apresentou boa sensibilidade e ainda melhor especificidade. Usuda et al.(8) também estudaram o papel prognóstico do nível de BNP em pacientes com pneumonia e descobriram que um alto nível de BNP (≥ 200 pg/ml) na admissão era um preditor de morte relacionada à PAC.(8) Em pacientes com disfunção cardíaca ou renal, o nível de NT-proBNP aumenta mais acentuadamente que o de BNP. Além disso, comparado ao BNP, o NT-proBNP é mais amplo, é detectado mais rapidamente, é mais biologicamente estável e tem uma meia-vida mais longa.(19,20) Portanto, no presente estudo, optamos por medir o NT-proBNP ao invés do BNP. Como mencionado anteriormente, o melhor nível de corte de NT-proBNP para a predição de admissão na UTI e de mortalidade em 30 dias foi 1.434,5 pg/ml, que apresentou boa sensibilidade e especificidade para ambas as medidas de desfecho.

Jeong et al.(21) mostraram que os níveis de NT-proBNP de pacientes com PAC que faleceram foram significativamente maiores que os dos sobreviventes. (21) Nossos resultados confirmam que os níveis de NT-proBNP de nossos pacientes que faleceram nos primeiros 30 dias após a admissão hospitalar foram significativamente maiores que os dos pacientes que sobreviveram. Também avaliamos a relação entre a admissão na UTI e os níveis de NT-proBNP, descobrindo que os níveis de NT-proBNP dos pacientes admitidos na UTI eram significativamente maiores que os dos pacientes que não necessitaram internação na UTI. Lin et al.(22) investigaram os níveis plasmáticos de NT-proBNP na admissão na UTI e na mortalidade em 30 dias em pacientes com pneumonia, com pneumonia associada a cuidados de saúde representando 40% da amostra, enquanto PAC e pneumonia hospitalar representavam 35% e 25%, respectivamente. Os autores também descobriram que os níveis médios de NT-proBNP foram significativamente menores entre os sobreviventes do que entre os não sobreviventes. Eles também relataram que o nível de NT-proBNP apresentou acurácia prognóstica comparável à do escore APACHE II em pacientes admitidos na UTI com pneumonia. No entanto, embora os níveis de NT-proBNP tenham se correlacionado significativamente com o escore CURB-65 em pacientes admitidos na UTI no presente estudo, não houve correlação entre esses níveis e os escores APACHE II nesses mesmos pacientes.

Nowak et al.(9) sugeriram que os níveis de peptídeos natriuréticos, especialmente o NT-proBNP, poderiam predizer a mortalidade por PAC e que sua capacidade preditiva é comparável à do PSI.(9) Consistente com essa ideia, verificamos que o valor preditivo do nível de NT-proBNP foi comparável ao do PSI, além de ser um preditor mais poderoso do que o escore CURB-65. Embora o PSI seja uma ferramenta validada, ele inclui muitos parâmetros relacionados a características demográficas, comorbidades e achados laboratoriais, além de ser parcialmente dependente de impressões subjetivas. Por outro lado, a medida do nível de NT-proBNP é simples e objetiva. Portanto, essa poderia ser uma alternativa ao PSI para predizer a gravidade e determinar o prognóstico de PAC. Além disso, nosso estudo mostrou que a combinação do nível de NT-proBNP com o PSI aumentou o valor preditivo para mortalidade em 30 dias em relação ao PSI isolado.

O mecanismo de tensão miocárdica, que aumenta os níveis de biomarcadores cardíacos em pacientes com pneumonia, não está claro. Musher et al.(23) encontraram uma taxa de infarto do miocárdio de 7-8% entre pacientes que foram hospitalizados por pneumonia. O risco de infarto do miocárdio associado à pneumonia é máximo no início da infecção e é proporcional à gravidade da pneumonia.(24) No presente estudo, excluímos pacientes com comorbidades que pudessem afetar o nível de NT-proBNP, como a síndrome coronariana, a fim de evitar os efeitos de confusão dessas comorbidades. A PAC representa um estresse significativo para o sistema cardiovascular devido à indução de baixa resistência vascular periférica, aumento do débito cardíaco e ocorrência de shunts arteriovenosos nas áreas de inflamação.(9) Estudos em pacientes com sepse sugeriram que os níveis de biomarcadores cardíacos refletem a extensão da inflamação sistêmica.(23,25) Zhang et al.(26) mostraram que os níveis de NT-proBNP de pacientes com pneumonia correlacionavam-se positivamente com marcadores inflamatórios, como a contagem de leucócitos, VHS e nível de proteína C-reativa. Entre os parâmetros bioquímicos avaliados no presente estudo, os preditores consistentes de admissão na UTI e mortalidade em 30 dias incluíram não apenas o nível de NT-proBNP, mas também a contagem de leucócitos. No entanto, não detectamos qualquer relação entre a mortalidade e outros marcadores inflamatórios, como o nível de proteína C-reativa e a VHS.

O presente estudo tem várias limitações. Primeiro, a população do estudo consistia apenas de pacientes internados com PAC, a maioria dos quais, idosos. Além disso, os pacientes com comorbidades que pudessem afetar o nível de NT-proBNP foram excluídos do estudo. Portanto, pode não ser possível extrapolar nossos achados para a população geral de pacientes com PAC. Em segundo lugar, este foi um estudo unicêntrico, realizado em um hospital universitário. Estudos multicêntricos de pacientes com PAC podem ajudar a esclarecer o papel prognóstico do nível de NT-proBNP.

Em conclusão, o nível de NT-proBNP parece ser um bom preditor de admissão na UTI e mortalidade a curto prazo entre pacientes hospitalizados por PAC. Verificamos que seu valor preditivo para mortalidade é comparável ao do PSI e melhor que o do escore CURB-65. Também verificamos que a inclusão do nível de NT-proBNP aumentou o valor preditivo do PSI para mortalidade. São necessários estudos randomizados controlados de base populacional para determinar o exato papel prognóstico que o nível de NT-proBNP desempenha na PAC e validar o NT-proBNP como um marcador prognóstico na população geral de pacientes com PAC.

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