ABSTRACT

Objective: To evaluate the risk factors for the development of tuberculosis and multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) in patients treated at a tertiary referral hospital. Methods: This was a cross-sectional study based on data obtained from patients treated at the Júlia Kubitschek Hospital, located in the city of Belo Horizonte, Brazil, between October of 2012 and October of 2014. We evaluated sociodemographic, behavioral, clinical, and radiological variables. The outcome considered to identify associations between tuberculosis and the explanatory variables was the treatment prescribed. To evaluate the associations between MDR-TB and the same explanatory variables, the change in MDR-TB treatment was considered. Results: The factors associated with tuberculosis were alcoholism, comorbidities, pulmonary cavitations, and a radiological pattern suggestive of tuberculosis. Cavitation and previous treatment for tuberculosis were associated with MDR-TB. Conclusions: Despite the significant progress made in the fight against tuberculosis, there is a need for coordinated actions that include social protection measures and patient support.

Keywords: Tuberculosis; Risk factors; Tuberculosis, multidrug-resistant.

RESUMO

Objetivo: Avaliar os fatores de risco de pacientes atendidos em um hospital de referência terciária para o desenvolvimento de tuberculose e tuberculose multirresistente (TBMR). Métodos: Estudo transversal baseado em dados obtidos de pacientes atendidos no Hospital Júlia Kubitschek, na cidade de Belo Horizonte (MG), entre outubro de 2012 e outubro de 2014. As variáveis utilizadas foram agrupadas em características sociodemográficas, comportamentais, clínicas e radiológicas. O desfecho considerado para verificar associações entre tuberculose e variáveis explicativas foi o tratamento prescrito para tuberculose. Para avaliar a associação entre a tuberculose resistente e as mesmas variáveis explicativas considerou-se a mudança de tratamento para TBMR. Resultados: Alcoolismo, padrão radiológico sugestivo de tuberculose, presença de comorbidades e presença de cavitações pulmonares foram fatores associados à tuberculose. A TBMR foi associada a tratamento prévio para tuberculose e presença de cavitações. Conclusões: Apesar dos importantes progressos na luta contra a tuberculose, é necessário um conjunto de ações articuladas que incluam medidas de proteção social e suporte aos pacientes.

Palavras-chave: Tuberculose; Fatores de risco; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos.

INTRODUÇÃO

A tuberculose segue como um grave problema de saúde pública no mundo e, segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), é a doença infecciosa de agente único que mais mata, superando o HIV.(1) Em 2017, o número de novos casos de tuberculose no mundo foi de 10 milhões.(2)

Em 2017, foram notificados 79.222 casos novos de tuberculose no Brasil(2) e foram registrados 13.347 casos de retratamento, equivalentes a 16,1% do total de casos notificados no mesmo período.(1) O estado de Minas Gerais registrou coeficientes de incidência e de mortalidade de 15,8/100.000 habitantes e 1,3/100.000 habitantes, respectivamente, e foram notificados 3.343 casos novos de tuberculose.(1)

Em 2017, foram diagnosticados 2.000 casos com resistência a medicamentos para tuberculose, com resultados obtidos pelo teste rápido molecular para tuberculose ou pelo teste de sensibilidade, sendo que 1,5% correspondiam a casos novos e 8,0% a retratamento (recidiva ou reingresso após abandono).(2) Em 2016, houve 752 casos que iniciaram o tratamento para tuberculose resistente notificados no Sistema de Informação de Tratamentos Especiais de Tuberculose. Desses, 177 casos (23,5%) eram de monorresistência, 330 (43,9%) eram de resistência à rifampicina, detectada pelo teste rápido molecular, 49 (6,5%) eram de polirresistência, 193 (25,7%) eram de multirresistência, e 3 (0,3%) não tinham informação.(3)

A infecção por Mycobacterium tuberculosis é associada a alguns fatores, tais como encarceramento, tabagismo, alcoolismo, história de uso de drogas, índice de massa corpórea baixo (que é tanto um fator de risco como um sinal de infecção), diabetes mellitus (DM), vírus da hepatite C, HIV/AIDS e depressão.(4) Embora os esforços para controlar a epidemia tenham reduzido sua mortalidade e incidência, há vários fatores predisponentes a ser controlados a fim de reduzir a carga da doença.(5)

A associação da tuberculose com outras comorbidades (multimorbidade), assim como com alguns hábitos sociais, deve ser considerada e avaliada em populações expostas à tuberculose, pois pode ser um fator de complicação no tratamento clínico.(6) Nos últimos anos, foi observado que a tuberculose ativa desenvolve-se mais frequentemente em pacientes com baixo controle glicêmico, e que, radiologicamente, pacientes com tuberculose e DM apresentam lesões mais extensas e, mais frequentemente, doença multilobar e presença de cavitação.(5,7)

Em relação a hábitos sociais, estudos observacionais mostraram que a exposição ao tabagismo está associada à infecção tuberculosa, tuberculose ativa e mortalidade relacionada à tuberculose.(5,8,9) Em relação ao consumo de álcool, embora seja considerado socialmente aceitável na maioria dos países, esse influencia não apenas a incidência de tuberculose, mas também sua evolução clínica e seus desfechos.(5,10)

A OMS reconhece que as ações de combate à tuberculose devem ser conduzidas nos níveis primário, secundário e terciário, incluindo as prisões. Recentemente, pesquisas clínicas e operacionais indicaram que as abordagens são mais efetivas quando respondem a características socioculturais locais, organização dos serviços de saúde e tipos de atividades comunitárias.(11) Nesse contexto, o estudo e monitoramento dos fatores de exposição da tuberculose podem ser importantes ferramentas para interromper a manutenção da cadeia da transmissão da tuberculose e gerar impactos nas intervenções dos programas de controle da doença.(2,5) Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar os fatores associados à tuberculose e tuberculose multirresistente (TBMR) em pacientes atendidos em um hospital de referência terciária.

MÉTODOS

Delineamento do estudo

Trata-se de um estudo transversal baseado em dados obtidos de pacientes atendidos entre outubro de 2012 e outubro de 2014 no Hospital Júlia Kubitschek (HJK), um hospital geral público de referência terciária para o tratamento da tuberculose e tuberculose resistente, localizado na cidade de Belo Horizonte, e que conduz atividades educacionais e médicas no estado de Minas Gerais. O Laboratório de Microbiologia do HJK recebe em torno de 200 amostras de pacientes suspeitos de tuberculose por mês e, em média, 12 apresentam diagnóstico confirmado de tuberculose.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) em 2013 (CAAE: 02232412.7.1001.5149) e pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Hospitalar de Minas Gerais em 2012 (Parecer Técnico no. 018B/2012).

População do estudo

Foram incluídos pacientes com suspeita de tuberculose (pulmonar e extrapulmonar) que foram atendidos nos ambulatórios, no pronto-atendimento e na internação do HJK e que tiveram suas amostras clínicas enviadas ao Laboratório de Microbiologia do HJK. Os pacientes incluídos tinham idade de 18 anos ou mais, aceitaram participar do estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Os pacientes que foram diagnosticados com infecção por micobactéria não tuberculosa foram excluídos.

Medidas e procedimentos

Os participantes foram entrevistados utilizando-se um questionário padronizado, e os dados faltantes foram complementados através da consulta aos prontuários. Os questionários foram aplicados por pesquisadores do Grupo de Pesquisa em Micobacterioses da Faculdade de Medicina da UFMG, após treinamento. O questionário continha dados sociodemográficos, comportamentais, clínicos e radiológicos. Para avaliar o alcoolismo, foi aplicado o questionário Cut down, Annoyed, Guilty e Eye-opener (CAGE), composto de quatro questões, validado no Brasil,(12) e utilizado com um ponto de corte de duas respostas afirmativas sugerindo screening positivo para abuso ou dependência de álcool.(4)

No que se refere aos dados radiológicos, foram avaliados a presença de cavitação pulmonar e o padrão da radiografia de tórax conforme a seguinte classificação: 1) sugestivo: presença de infiltrado em lobos(s) superior(es) e/ou em segmento apical de lobo inferior; 2) compatível: alargamento mediastinal ou linfonodo hilar aumentado, padrão miliar ou derrame pleural; e 3) atípico: qualquer outro padrão.(13)

Os pacientes foram entrevistados no momento da suspeita da tuberculose e ao final do tratamento para a avaliação dos desfechos (cura, óbito, abandono ou manutenção do tratamento ao final do estudo).

Medidas de desfecho do estudo: variável dependente

O desfecho considerado para verificar a associação entre tuberculose e variáveis explicativas foi o tratamento prescrito para tuberculose. Os casos de tuberculose foram diagnosticados de acordo com o Programa Nacional de Controle da Tuberculose brasileiro, por meio de exames clínicos, epidemiológicos, micobacteriológicos, radiológicos, histopatológicos e complementares.(13) Para avaliar a associação entre tuberculose resistente e as mesmas variáveis explicativas considerou-se a mudança de tratamento para TBMR.

Medidas de desfecho do estudo: fatores de exposição

As variáveis utilizadas foram agrupadas em características sociodemográficas (idade, sexo, cor, renda e escolaridade); características comportamentais (alcoolismo, tabagismo, estado civil e ser morador de rua); características clínicas (febre, tosse, hemoptise, dispneia, expectoração, tratamento anterior para tuberculose e presença de comorbidades); e características radiológicas.

Para a categorização da escolaridade, considerou-se o ensino fundamental completo ou incompleto, e para a categorização da renda, considerou-se o terceiro quartil como ponto de corte.

As comorbidades consideradas foram alcoolismo (avaliado pelo questionário CAGE),(4) DM, DPOC, silicose pulmonar, doenças hepáticas, neoplasias malignas, doença pulmonar difusa, doença renal crônica, HIV/AIDS, uso de drogas, uso de corticoides, desnutrição, anemia, depressão, asma e hipertensão arterial.

Análise estatística

O banco de dados foi criado no programa Excel, versão 2003. No primeiro banco de dados foram incluídos todos os pacientes com suspeita de tuberculose independentemente do diagnóstico positivo ou negativo para tuberculose. A análise descritiva com distribuição de frequência foi realizada com as variáveis de natureza categórica. Para as variáveis contínuas foram avaliadas as medidas de tendência central e de dispersão (média e desvio-padrão). No segundo banco de dados foram selecionados apenas os pacientes que tiveram diagnóstico confirmado de tuberculose (sensível e resistente). Esse segundo banco foi criado para testar a associação entre as variáveis explicativas e a TBMR.

A magnitude da associação foi estimada por meio de OR e IC95%. Para todas as análises realizadas o nível de significância considerado foi de p < 0,05.

As variáveis com valores de p ≤ 0,20 no teste do qui-quadrado não corrigido, na analise univariada, foram selecionadas manualmente para iniciar o modelo multivariado, com procedimento passo a passo com seleção para trás. A análise multivariada foi utilizada para avaliar a associação entre os fatores de exposição e a variável dependente. Após a análise multivariada foram mantidas no modelo final somente as variáveis com valor de p ≤ 0,05 e a colinearidade entre as variáveis inseridas neste modelo foi verificada por meio do teste general variance inflation factor. As variáveis foram consideradas colineares quando valor do coeficiente foi maior que 5.(14) As análises foram realizadas nos programas Epi Info, versão 7, e RStudio, versão 1.2.5019 (RStudio, Inc., Boston, MA, EUA).

Cálculo amostral

O tamanho da amostra foi determinado considerando-se 10% de margem de erro, IC95% e frequência de 50% para determinar a população de pacientes que realizaram exames micobacteriológicos nos 2 anos de estudo. A amostra calculada mínima foi de 184 pacientes.

RESULTADOS

Foram incluídos 251 pacientes com suspeita de tuberculose, no período do estudo, sendo 176 (70,12%) do sexo masculino. A média da idade foi de 55,4 ± 15,7 anos. A renda média mensal foi de R$ 1.244,00 ± 1.151,06. As variáveis sociodemográficas, comportamentais, clínicas e radiológicas estão apresentadas na Tabela 1.



Dentre os 251 pacientes, 95 (38,6%) foram diagnosticados com tuberculose. Desses pacientes, o desfecho foi cura, em 71 (74,7%); abandono, em 11 (11,6%); óbito por tuberculose, em 3 (3,2%); óbito por outras causas, em 4 (4,1%); continuação do tratamento, em 2 (2,1%); e perda de contato, em 4 (4,2%).

Entre as comorbidades na amostra total, as mais frequentes foram alcoolismo, em 59 (23,5%); DPOC, em 35 (13,9%); e DM tipo 2, em 25 (10,0). Dentre os 11 pacientes (4,4%) com HIV/AIDS, apenas 1 apresentou coinfecção com tuberculose.

A presença de comorbidades, DPOC, dispneia, febre, alcoolismo, cavitação pulmonar e padrão radiológico sugestivo de tuberculose foram significativamente associados à tuberculose (Tabela 2).



O modelo final da análise multivariada incluiu quatro variáveis como fatores associados independentes para a tuberculose: alcoolismo, presença de comorbidades, cavitação pulmonar e padrão radiológico sugestivo de tuberculose (Tabela 3). Porém, a presença de DPOC e de sintomas, como dispneia e febre, não foram fatores de risco para tuberculose após a análise multivariada. Os valores do coeficiente de colinearidade foram os seguintes: alcoolismo = 1,210070; comorbidades = 1,206232; cavitação pulmonar = 1,147316; e padrão radiológico sugestivo de tuberculose = 1,135740. Portanto, não houve colinearidade entre as variáveis que se apresentaram como fatores associados à tuberculose.



Dos 95 pacientes que iniciaram o tratamento para tuberculose com o esquema rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol, 12 (12,6%) mudaram o tratamento para um esquema padronizado (por resistência secundária por abandono, em 11; e por resistência primária, em 1). Desses, 11 (91,6%) pacientes foram classificados como portadores de TBMR por meio do resultado do teste de sensibilidade, e, em 1 (8,4%), o tratamento foi modificado para um esquema padronizado de resistência, pois esse paciente relatava contato com familiar portador de TBMR (resistência primária), além de apresentar piora clínica, apesar de o teste de sensibilidade não ter demonstrado resistência à rifampicina. Quanto ao desfecho desses 12 pacientes, 8 (66,7%) evoluíram para a cura, 2 (16,7%) ainda estavam em tratamento ao término do estudo, e 2 (16,7%) abandonaram o tratamento.

A Tabela 4 apresenta os fatores associados à TBMR. Houve associação significativa com tratamento anterior para tuberculose e cavitação pulmonar. Não foi realizada a análise multivariada devido ao número limitado de pacientes com TBMR.



DISCUSSÃO

No presente estudo, determinantes comportamentais, principalmente o alcoolismo, alterações radiológicas sugestivas, além de outros fatores de risco potenciais foram importantes para o desenvolvimento da tuberculose. Também foi demonstrado que a cavitação pulmonar e o tratamento anterior para tuberculose estavam relacionados à pacientes com TBMR. Cada vez mais se torna necessário priorizar investimentos em políticas públicas que abordem fatores comportamentais e clínicos, promovendo articulações intersetoriais no sistema de saúde, além do tratamento supervisionado e do incentivo à participação da sociedade no controle da tuberculose.

A maioria dos participantes foi do sexo masculino, e média de idade foi de 55,4 anos, superior àquela encontrada em outros estudos no mesmo estado.(15,16) Isso provavelmente se deve ao perfil da população atendida no HJK. Quanto aos fatores sociodemográficos, não se observaram associações de idade, sexo, cor, renda e escolaridade com tuberculose e TBMR no presente estudo.

Quanto aos fatores comportamentais, o alcoolismo, quando avaliado separadamente, apresentou associação com a tuberculose, bem como foi um fator de risco (OR = 3,70; IC 95%: 1,33-10,98), porém, sem associação com TBMR, diferentemente do encontrado em outros estudos.(17,18) A associação entre o consumo de álcool e a tuberculose é longamente conhecida in vivo e in vitro. O uso do álcool altera significantemente a resposta imune, aumentando a suscetibilidade à tuberculose.(5) Além disso, o abuso de álcool influencia não apenas a incidência da tuberculose, mas também sua evolução clínica e desfechos, com maiores taxas de abandono e recidiva devido às condições de vida precárias e ao aumento do risco de hepatotoxicidade. (5) Essa associação reforça a necessidade dos objetivos propostos pela OMS descritos no Pilar 1 (prevenção e cuidado integrado centrados no paciente) do Plano Nacional pelo fim da tuberculose como problema de saúde pública e também construído pelo Ministério da Saúde.(1,3)

Não foi demonstrada a associação com o tabagismo, apesar de alguns autores, por meio de análises observacionais, mostrarem uma associação desfavorável entre o hábito de fumar e a epidemia global de tuberculose, além de aspectos psicossociais do tabagismo que são relacionados a menores taxas de adesão ao tratamento.(5)

Apesar das baixas condições socioeconômicas observadas, ser morador de rua não foi associado à tuberculose; porém, essa associação tem sido descrita por outros autores.(6) Isso provavelmente pode ser explicado porque havia um pequeno número de moradores de rua entre os pacientes selecionados no presente estudo.

A sintomatologia clássica da tuberculose pulmonar caracteriza-se por tosse, escarro (por vezes sanguinolento), dor torácica, fraqueza, perda de peso, febre e sudorese noturna.(19) Desses, apenas febre e dispneia apresentaram associações com a tuberculose. Para os outros três sinais (expectoração, tosse e hemoptise) não houve associação com a tuberculose, provavelmente por esses serem também relacionados a outras doenças encontradas nos pacientes atendidos no HJK que, além de ser referência terciária para tuberculose, é um hospital geral de abrangência regional. Esses dados constituem, portanto, não só um alerta, mas são sinais de confusão diagnóstica e de dificuldades na diferenciação com outras doenças importantes.

A presença de comorbidades (alcoolismo, DM, silicose pulmonar, doença renal crônica, HIV/AIDS, entre outras) está associada à tuberculose. Inclusive, alguns estudos(5,20) mostram que a tuberculose é aproximadamente três vezes mais prevalente em pacientes com DM. No entanto, essas comorbidades não foram fatores de risco para a tuberculose, com exceção do alcoolismo, quando analisado separadamente. Isso pode estar relacionado à alta prevalência de comorbidades entre os pacientes do estudo, agindo como fator de proteção. O HJK atende pacientes de alta complexidade, o que mostra a necessidade de seguimento desses com uma equipe multidisciplinar, pois essas comorbidades podem aumentar os custos, alterar o curso da doença e modificar seu desfecho.(1)

A estimativa da OMS em 2016 descreveu que 10% dos 10,4 milhões de casos de tuberculose viviam com HIV.(2) No presente estudo, somente 1 paciente apresentou essa coinfecção, possivelmente devido ao encaminhamento dos coinfectados para o Hospital de Referência em Infectologia do Estado de Minas Gerais, localizado na mesma cidade.

Os resultados atípico e compatível na radiografia de tórax apresentaram uma forte associação no modelo final, com a maior OR encontrada (OR = 7,43; IC 95%: 2,82-19,58), além da presença de cavidades pulmonares (OR = 2,88; IC 95%: 1,09-7,62), mostrando que o exame, que é ainda o mais utilizado, é um importante instrumento na investigação diagnóstica e permite a diferenciação de imagens sugestivas de tuberculose,(15,19) reforçando a relevância dos dados radiológicos.

Nos últimos anos, o Ministério da Saúde do Brasil tem usado as metas propostas pela OMS no controle da tuberculose: diagnosticar pelo menos 70% dos casos esperados; tratar 100% dos casos diagnosticados; curar pelo menos 85% dos casos; e manter o abandono do tratamento em níveis aceitáveis (abaixo de 5%). Entre os pacientes que iniciaram o tratamento para tuberculose no presente estudo, a taxa de cura foi de 74,7%, aquém da preconizada pela OMS e próxima aos valores relatados no estado de Minas Gerais em 2013 (67,2%)(15) e em 2014 (76,2%).(16) Além disso, a taxa de abandono foi de 11,6%, próxima à relatada no Brasil em 2013 e 2014 (9,0% e 11,5%, respectivamente), ou seja, duas vezes acima da meta preconizada pela OMS (< 5,0%).(1)

Nos últimos anos, houve uma redução da mortalidade por tuberculose no Brasil.(3) Apesar de não ter sido objeto do presente estudo, os desfechos foram analisados devido à importância desses dados. Houve 3 óbitos por tuberculose em nossa casuística, o que demonstra a necessidade de manter os esforços dos serviços de saúde na qualidade do cuidado à pessoa com a doença. As taxas de cura e de abandono de pacientes com TBMR foram similares às relatadas pelo Ministério da Saúde em 2017 (66,5% e 16,7%, respectivamente).(3)

Na análise univariada foi observada a associação entre a cavitação pulmonar e a ocorrência de TBMR, uma vez que a resistência primária e adquirida são fenômenos dependentes da carga bacilar e da multiplicação ativa, que são maiores na presença de doença cavitária. (17,18) Além disso, houve a associação da TBMR com o tratamento anterior para tuberculose, como relatado em vários estudos,(18,21) o que é preocupante, pois foram registrados 13.347 casos de retratamento no país nos anos correspondentes ao estudo, equivalentes a 16,1% do total de casos notificados no período.(1) Esses dados reforçam a importância da atenção especial ao grupo de pacientes que já trataram anteriormente a doença, pois esses possuem maior chance de M. tuberculosis ser resistente.

Uma das principais limitações foi que o pequeno número de casos de TBMR incluídos no estudo, o que não possibilitou a realização da análise multivariada dos fatores de exposição para resistência por não haver poder estatístico. Outra limitação foi o fato de que o estudo foi realizado em apenas um hospital de referência terciária.

Em conclusão, o alcoolismo, a radiografia de tórax com padrão sugestivo de tuberculose, a presença de comorbidades e a presença de cavitações pulmonares foram fatores associados à tuberculose. A TBMR foi associada a tratamento anterior para tuberculose e presença de cavitações. Apesar dos importantes progressos na luta contra a tuberculose, é necessário um conjunto de ações articuladas que incluam medidas de proteção social e suporte aos pacientes.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos à Profa. Cristiane Menezes de Pádua do Departamento de Farmácia Social da Faculdade de Farmácia da UFMG, ao Programa de Pós-Gradação em Ciências da Saúde, Medicina Tropical e Infectologia da Faculdade de Medicina da UFMG, à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais, à Pró-Reitoria de Pesquisa da UFMG, à Rede Brasileira de Pesquisa em Tuberculose, e ao Hospital Júlia Kubitschek da Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais.

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