ABSTRACT

Given the global burden of tuberculosis, shortened treatment regimens with existing or repurposed drugs are needed to contribute to tuberculosis control. The long duration of treatment of drug-susceptible tuberculosis (DS-TB) is associated with nonadherence and loss to follow up, and the treatment success rate of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is low (approximately 50%) with longer regimens. In this review article, we report recent advances and ongoing clinical trials aimed at shortening regimens for DS-TB and MDR-TB. We discuss the role of high-dose rifampin, as well as that of clofazimine and linezolid in regimens for DS-TB. There are at least 5 ongoing clinical trials and 17 observational studies and clinical trials evaluating shorter regimens for DS-TB and MDR-TB, respectively. We also report the results of observational studies and clinical trials evaluating a standardized nine-month moxifloxacin-based regimen for MDR-TB. Further studies, especially randomized clinical trials, are needed to evaluate regimens including newer drugs, drugs proven to be or highly likely to be efficacious, and all-oral drugs in an effort to eliminate the need for injectable drugs.

Keywords: Tuberculosis/drug therapy; Tuberculosis, multidrug-resistant/drug therapy; Drug resistance, bacterial.

RESUMO

Em virtude da carga global da tuberculose, esquemas mais curtos de tratamento com medicamentos já existentes ou reaproveitados são necessários para contribuir para o controle da doença. A longa duração do tratamento da tuberculose sensível (TBS) está relacionada com não adesão e perda de seguimento, e a taxa de sucesso do tratamento da tuberculose multirresistente (TBMR) é baixa (de aproximadamente 50%) com esquemas mais longos. Neste artigo de revisão, relatamos avanços recentes e ensaios clínicos em andamento cujo objetivo é encurtar os esquemas de tratamento de TBS e TBMR. Discutimos o papel da rifampicina em altas doses, assim como o da clofazimina e linezolida em esquemas de tratamento de TBS. Relatamos também os resultados de estudos observacionais e ensaios clínicos de avaliação de um esquema padronizado de nove meses à base de moxifloxacina para o tratamento de TBMR. Mais estudos, especialmente ensaios clínicos randomizados, são necessários para avaliar esquemas que incluam medicamentos mais novos, medicamentos comprovadamente ou provavelmente eficazes e medicamentos exclusivamente orais na tentativa de dispensar o uso de medicamentos injetáveis.

Palavras-chave: Tuberculose/tratamento farmacológico; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos/tratamento farmacológico; Farmacorresistência bacteriana.

INTRODUÇÃO

Em virtude da carga global da tuberculose, esquemas mais curtos de tratamento com medicamentos já existentes ou reaproveitados são necessários para contribuir para o controle da doença. O esquema-padrão de tratamento da tuberculose atualmente recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) consiste em uma fase intensiva de 2 meses com isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol e, em seguida, uma fase de continuação de 4 meses com isoniazida e rifampicina. A isoniazida e a rifampicina são os medicamentos com maior atividade bactericida precoce, e a rifampicina e a pirazinamida são os medicamentos com maior poder de esterilização. O etambutol é bacteriostático e é estrategicamente associado aos medicamentos mais potentes para prevenir o surgimento de bacilos resistentes. A principal justificativa para o uso desse esquema de tratamento mais longo é diminuir a recidiva.(1) Além disso, dados publicados anteriormente não apoiam o uso de esquemas mais curtos de tratamento em adultos com diagnóstico recente de tuberculose sensível (TBS). No entanto, a longa duração do tratamento da TBS está relacionada com não adesão e perda de seguimento. Esquemas de tratamento da tuberculose que duram 4 meses e que substituem o etambutol por moxifloxacina ou gatifloxacina ou que substituem a isoniazida por moxifloxacina aumentam substancialmente a recidiva em comparação com esquemas-padrão de 6 meses.(2) No entanto, a taxa de sucesso do tratamento da tuberculose multirresistente (TBMR) é baixa (de aproximadamente 50%) com esquemas mais longos, embora estudos recentes com novos medicamentos tenham sugerido que melhores resultados são possíveis também no nível programático. (3) A elaboração de esquemas de tratamento eficazes, seguros e mais curtos para TBS e TBMR poderia melhorar significativamente o manejo da tuberculose e as taxas de sucesso do tratamento.(4)

No presente artigo de revisão, relatamos avanços recentes e ensaios clínicos em andamento cujo objetivo é encurtar os esquemas de tratamento de TBS e TBMR.

MÉTODOS

Nesta revisão não sistemática, realizamos buscas no PubMed, Google, Google Scholar e ClinicalTrials.gov à procura de estudos de avaliação de esquemas curtos de tratamento de TBS e TBMR publicados em inglês, espanhol, português, italiano ou francês entre 1º de janeiro de 2014 e 20 de dezembro de 2019. Foram usados os seguintes termos de busca: "treatment" AND "tuberculosis" OR "drug-susceptible tuberculosis" OR "MDR-TB".

ESQUEMAS MAIS CURTOS DE TRATAMENTO DE TBS

O tratamento atualmente recomendado pela OMS para pacientes com TBS dura no mínimo 6 meses: uma fase intensiva de 2 meses (isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol) e, em seguida, uma fase de continuação de 4 meses com isoniazida e rifampicina. A longa duração desse esquema de tratamento é uma grande barreira à adesão e tem um impacto negativo significativo no controle da tuberculose.(5)

Evidências atuais provenientes de estudos in vitro, estudos com animais e estudos com seres humanos sugerem que a rifampicina em doses mais altas pode diminuir o tempo de tratamento da tuberculose.(6) Em um ensaio clínico controlado randomizado triplo-cego multicêntrico,(7,8) 180 adultos sem tratamento prévio e com diagnóstico de tuberculose pulmonar (baciloscopia de escarro positiva) foram divididos em três grupos de tratamento com rifampicina durante a fase intensiva: 10 mg/kg por dia (grupo controle), 15 mg/kg por dia e 20 mg/kg por dia. Houve relação entre doses mais altas de rifampicina e esterilização mais rápida do escarro, com toxicidade semelhante à da dose-padrão.

É um desafio encontrar a dose ideal acima da dose-padrão de rifampicina e evitar a toxicidade. Svensson et al.(9) avaliaram 336 pacientes com tuberculose pulmonar recém-diagnosticada oriundos de sete locais na Tanzânia e África do Sul e tratados com rifampicina a 10, 20 ou 35 mg/kg. Doses mais altas de rifampicina aumentaram a probabilidade de diminuição do tempo de conversão das culturas, sem limite máximo do efeito, o que sugere que doses > 35 mg/kg poderiam ser mais eficazes.(9)

A clofazimina, um fármaco usado no tratamento da hanseníase, apresentou atividade bactericida e esterilizante significativa em camundongos com TBMR(10) e diminuiu significativamente o tempo de tratamento em pacientes com TBMR.(11-14) Recentemente, a clofazimina foi reaproveitada no novo esquema de curta duração para o tratamento de TBMR.(11) Em camundongos, a clofazimina, acrescentada ao esquema de primeira linha para o tratamento de TBS, demonstrou maior atividade quando usada continuamente durante todo o tratamento com os fármacos de primeira linha, e doses de 12,5 mg/kg e 25 mg/kg foram equivalentes. (15) No entanto, ainda não se sabe com certeza qual seria a dose ideal de clofazimina no esquema de primeira linha, principalmente porque a clofazimina pode, dependendo da dose, causar descoloração da pele.(16,17) Também em camundongos, a atividade bactericida e esterilizante foi maior com a adição de clofazimina e a substituição da rifampicina por altas doses de rifapentina no esquema de primeira linha do que com apenas uma dessas modificações.(18) Em um grande estudo programático realizado no Brasil,(19) a clofazimina foi bem tolerada, com baixa proporção de eventos adversos como queixas gastrointestinais (10,5%) e distúrbios neurológicos (9-13%); entretanto, houve hiperpigmentação em 50,2%.

A linezolida, uma oxazolidinona atualmente recomendada para o tratamento de TBMR,(11) pode desempenhar um papel na redução do tempo de tratamento da TBS. Estudos anteriores(20,21) sugeriram que uma redução da dose, de 1.200 para 600 mg/dia, poderia reduzir a proporção de eventos adversos graves.

Em um recente ensaio aberto randomizado multicêntrico de fase 2 para pacientes com tuberculose pulmonar em três hospitais da Coreia do Sul,(22) os autores avaliaram o uso da linezolida no lugar do etambutol durante a fase intensiva do tratamento. A proporção de culturas negativas em 8 semanas foi maior com o uso de linezolida na dose de 600 mg uma vez ao dia durante duas semanas do que nos braços de controle.(22) No entanto, a linezolida tem uma janela terapêutica estreita, e seu uso prolongado pode resultar em neuropatia periférica/óptica e supressão da medula óssea.(23) Em um recente estudo global de monitoramento e controle ativo da segurança de medicamentos da Global Tuberculosis Network (Rede Global de Tuberculose), a proporção de eventos adversos graves atribuídos à linezolida, tais como neuropatia periférica, neurite óptica, urticária grave, anemia e depressão da medula óssea, foi de 2,8% (15/536).(24,25)

A Tabela 1 mostra detalhes de ensaios clínicos que estão em andamento e avaliam esquemas mais curtos de tratamento de TBS. O ensaio S31/A5349 (NCT02410772)(26) está em andamento e seu objetivo é determinar se um ou dois esquemas de 4 meses de tratamento da tuberculose são tão eficazes quanto o esquema-padrão de 6 meses. O primeiro esquema curto consiste em uma única substituição, isto é, rifapentina em vez de rifampicina: isoniazida, rifapentina, etambutol e pirazinamida durante 2 meses e, em seguida, isoniazida e rifapentina durante 2 meses. O segundo esquema curto consiste em uma dupla substituição, isto é, rifapentina em vez de rifampicina e moxifloxacina em vez de etambutol: isoniazida, rifapentina, moxifloxacina e pirazinamida durante 2 meses e, em seguida, isoniazida, rifapentina e moxifloxacina durante 2 meses.(26)


O TRUNCATE-TB (NCT03474198)(27) é um ensaio aberto randomizado com múltiplos braços e estágios; seu objetivo é testar a hipótese de que o tratamento durante 2 meses (8 semanas, podendo se estender por 12 semanas se a resposta clínica for inadequada) com quatro esquemas potencialmente melhorados não é inferior ao tratamento-padrão.

O ensaio RIFASHORT (NCT02581527)(28) é um ensaio aberto com três braços para comparar o esquema-padrão de 6 meses com dois esquemas de 4 meses (com doses aumentadas de rifampicina, isto é, 1.200 ou 1.800 mg) para o tratamento da tuberculose. O objetivo é avaliar se altas doses de rifampicina durante 4 meses resultarão em maior e mais rápida esterilização de bacilos tuberculosos nos pulmões e em taxas de recidiva semelhantes às observadas com o uso do esquema-padrão de 6 meses.

ESQUEMAS MAIS CURTOS PARA O TRATAMENTO DE TBMR

De 2005 a 2011, 515 pacientes foram incluídos em um estudo observacional prospectivo da Fundação Damien em Bangladesh(29) para avaliar o primeiro tratamento para TBMR com um esquema padronizado, que consistia em altas doses de gatifloxacina, etambutol, pirazinamida e clofazimina durante pelo menos 9 meses, suplementado durante a fase intensiva (durante pelo menos 4 meses) com canamicina, protionamida e isoniazida. A fase intensiva de 4 meses foi estendida até a conversão da baciloscopia de escarro. Em virtude de doença extensa com conversão tardia do escarro, apenas metade dos pacientes completaram o tratamento em 9 meses; entretanto, 95% conseguiram completar o tratamento em 12 meses, e 84,4% tiveram um desfecho bacteriologicamente favorável. Uma análise externa desse projeto,(29) realizada em 2007 pela OMS, concluiu que eram necessários dados adicionais provenientes de um ensaio clínico.(30) Segundo as diretrizes de 2011 da OMS, a fase intensiva do tratamento deveria durar 8 meses, e o tratamento completo, 20 meses.(31)

Um ensaio clínico iniciado em 2012 (denominado STREAM) comparou um esquema de 9 meses à base de moxifloxacina com o esquema de 20-24 meses recomendado pela OMS.(32)

Em 2016, a OMS introduziu novas diretrizes de tratamento de TBMR, incluindo recomendações de uso isolado de bedaquilina e delamanida e um esquema mais curto de tratamento de TBMR.(11) Segundo a OMS, pacientes com tuberculose resistente à rifampicina ou TBMR sem tratamento prévio com fármacos de segunda linha e nos quais a resistência a fluoroquinolonas e fármacos injetáveis de segunda linha fosse excluída ou considerada altamente improvável poderiam receber um esquema mais curto (de 9-12 meses de duração) de tratamento de TBMR em vez de esquemas mais longos.(11)

Em 2018, Trébucq et al.(12) relataram os resultados de um estudo observacional prospectivo em nove países africanos que avaliaram um esquema padronizado de 9 meses à base de moxifloxacina em 1.006 pacientes com TBMR. A taxa de sucesso do tratamento foi de 81,6%, sem diferença entre pacientes HIV positivos e negativos. Embora se trate de um estudo observacional, seus resultados apoiam a eficácia e boa tolerabilidade do esquema. No entanto, 7,1% dos pacientes apresentaram perda auditiva.

Os resultados iniciais do ensaio supracitado(32) foram publicados em março de 2019.(33) Os autores observaram que, em pacientes com tuberculose resistente à rifampicina, porém sensível a fluoroquinolonas e aminoglicosídeos, um esquema mais curto (de 9-11 meses, incluindo altas doses de moxifloxacina) não foi inferior ao esquema mais longo (20 meses, em conformidade com as diretrizes de 2011 da OMS) no que tange ao desfecho primário de eficácia (culturas negativas na 132ª semana) e foi semelhante ao esquema mais longo no que tange à segurança. No entanto, os participantes tratados com o esquema mais curto apresentaram mais eventos adversos (de grau 3 ou maior), prolongamento do intervalo QT ou do QTc para 500 milissegundos, resistência adquirida a fluoroquinolonas ou aminoglicosídeos e morte; porém, as diferenças não foram significativas. Um desdobramento desse ensaio clínico,(32) um ensaio também denominado STREAM (NCT02409290),(34) atualmente avalia a eficácia de um esquema curto e exclusivamente oral com bedaquilina; espera-se que os resultados sejam conhecidos em 2022.(35) Recentemente, um estudo baseado na meta-análise de dados individuais de pacientes(36) comparou esquemas mais longos e mais curtos quanto à segurança e eficácia, confirmando substancialmente os resultados do ensaio supracitado.(33)

Um esquema aprovado pela Food and Drug Administration (EUA) em meados de 2019 (bedaquilina, pretomanida e linezolida durante 6-9 meses) foi recomendado pela OMS em uma comunicação rápida publicada em dezembro de 2019.(37) O esquema melhorou os desfechos do tratamento em pacientes com tuberculose extensivamente resistente e pode ser usado em condições de pesquisa operacional naqueles para os quais não é possível criar um esquema eficaz com base nas recomendações existentes, bem como naqueles que não tiveram exposição prévia a bedaquilina e linezolida (< 2 semanas). No entanto, são necessárias mais evidências sobre a eficácia e segurança para o uso programático em todo o mundo.(37)

A Tabela 2 mostra detalhes de ensaios clínicos que estão em andamento e avaliam esquemas mais curtos de tratamento de TBMR. Um ensaio clínico de não inferioridade, aberto, randomizado, multicêntrico e de fase 2/3, denominado MDR-END (NCT02619994),(38) visa comparar um novo esquema mais curto de tratamento com delamanida, linezolida, levofloxacina e pirazinamida durante 9 ou 12 meses (dependendo do tempo de conversão da cultura de escarro) a um esquema convencional de tratamento com fármacos de segunda linha, inclusive fármacos injetáveis, durante 20-24 meses. O desfecho primário é a taxa de sucesso do tratamento 24 meses após o início do tratamento, e espera-se que os resultados sejam conhecidos até 2021.(38)


O endTB (NCT02754765)(39) é um ensaio clínico controlado randomizado aberto multinacional, de não inferioridade e de fase 3, que avalia a eficácia e segurança de cinco novos esquemas mais curtos e exclusivamente orais para o tratamento de TBMR. Os esquemas estudados combinam os recém-aprovados bedaquilina e delamanida com medicamentos sabidamente ativos contra Mycobacterium tuberculosis (linezolida, clofazimina, moxifloxacina/levofloxacina e pirazinamida). Espera-se que os resultados sejam conhecidos até 2021.

O TB-PRACTECAL (NCT02589782)(40) é um ensaio clínico controlado randomizado aberto multicêntrico, com múltiplos braços e de fase 2/3, cujo objetivo é a avaliar esquemas curtos de tratamento com bedaquilina e pretomanida associados a tuberculostáticos existentes e reaproveitados para o tratamento de TBMR. O estudo será dividido em dois estágios: os desfechos primários no estágio 1 são a proporção de pacientes com conversão de cultura em meio líquido e a proporção de pacientes que interrompem o tratamento por qualquer motivo ou morrem 8 semanas após a randomização; o desfecho primário no estágio 2 é a proporção de pacientes com desfecho desfavorável na 72ª semana.

O GRACE-TB (NCT03604848)(41) é um ensaio clínico controlado randomizado aberto multicêntrico com pacientes com TBMR. O objetivo é avaliar a viabilidade e os efeitos de esquemas individualizados para TBMR com base em testes moleculares rápidos de sensibilidade dos principais fármacos de segunda linha por meio de sequenciamento de última geração. O ensaio avaliará um esquema mais curto de tratamento (pirazinamida, amicacina, moxifloxacina, protionamida e cicloserina durante 9 ou 12 meses) em pacientes com TBMR comprovadamente sensível a fluoroquinolonas, fármacos injetáveis de segunda linha ou pirazinamida por sequenciamento de última geração.

O TB-TRUST (NCT03867136)(42) é um ensaio clínico controlado randomizado aberto multicêntrico, de fase 3, cujo objetivo é avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de um esquema ultracurto de tratamento com tuberculostáticos exclusivamente orais - levofloxacina, linezolida, cicloserina e pirazinamida (ou clofazimina, em caso de resistência à pirazinamida) - em comparação com o esquema mais curto padronizado pela OMS, de 9-11 meses. O desfecho primário é a taxa de sucesso do tratamento sem recidiva em 24 meses. Espera-se que os resultados sejam conhecidos até 2022.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A presente revisão mostra que muitos estudos observacionais e ensaios clínicos têm demonstrado o potencial de esquemas mais curtos de tratamento de TBS e TBMR. Além de reduzir custos, o uso de esquemas mais curtos pode melhorar a adesão e, consequentemente, a conclusão do tratamento. No entanto, mais estudos, especialmente ensaios clínicos randomizados(32) e ensaios clínicos pragmáticos, são necessários para avaliar esquemas que incluam medicamentos mais novos, medicamentos comprovadamente ou provavelmente eficazes e medicamentos exclusivamente orais na tentativa de dispensar o uso de medicamentos injetáveis. (43,44) Ressaltou-se recentemente o potencial do uso de dados programáticos e de meta-análise de dados individuais de pacientes.(43)

Novas abordagens precisam ser identificadas para diminuir o tempo de tratamento, incluindo a possibilidade de administrar novos medicamentos (bedaquilina e delamanida, por exemplo) em conjunto, pois evidências recentes sugerem que pode ser mais seguro do que se considerou inicialmente.(45)

É importante ressaltar que o monitoramento e controle ativo da segurança de medicamentos, recomendado pela OMS para novos medicamentos e esquemas para tuberculose resistente, deve ser integrado aos programas de combate à tuberculose.(24,25,46) Além disso, testes de sensibilidade a medicamentos devem estar disponíveis onde novos esquemas serão implantados, a fim de permitir a identificação de padrões de resistência e evitar a seleção de cepas resistentes a esquemas novos e promissores.(37,44)

AGRADECIMENTOS

A presente revisão foi realizada no âmbito dos projetos colaborativos da European Respiratory Society (ERS)/Asociación Latinoamericana de Tórax e ERS/Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia e do plano de pesquisa operacional do WHO Collaborating Centre for Tuberculosis and Lung Diseases (Tradate, ITA-80, 2017-2020-GBM/RC/LDA), bem como no da Global TB Network, organizada pela World Association for Infectious Diseases and Immunological Disorders.

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