ABSTRACT

Objective: To evaluate lung function in a cohort of patients with a history of pulmonary tuberculosis in Brazil, as well as to evaluate the decline in lung function over time and compare it with that observed in similar cohorts in Mexico and Italy. Methods: The three cohorts were compared in terms of age, smoking status, pulmonary function test results, six-minute walk test results, and arterial blood gas results. In the Brazilian cohort, pulmonary function test results, six-minute walk test results, and arterial blood gas results right after the end of tuberculosis treatment were compared with those obtained at the end of the follow-up period. Results: The three cohorts were very different regarding pulmonary function test results. The most common ventilatory patterns in the Brazilian, Italian, and Mexican cohorts were an obstructive pattern, a mixed pattern, and a normal pattern (in 58 patients [50.9%], in 18 patients [41.9%], and in 26 patients [44.1%], respectively). Only 2 multidrug-resistant tuberculosis cases were included in the Brazilian cohort, whereas, in the Mexican cohort, 27 cases were included (45.8%). Mean PaO2 and mean SaO2 were lower in the Mexican cohort than in the Brazilian cohort (p < 0.0001 and p < 0.002 for PaO2 and SaO2, respectively). In the Brazilian cohort, almost all functional parameters deteriorated over time. Conclusions: This study reinforces the importance of early and effective treatment of drug-susceptible tuberculosis patients, because multidrug-resistant tuberculosis increases lung damage. When patients complete their tuberculosis treatment, they should be evaluated as early as possible, and, if post-tuberculosis lung disease is diagnosed, they should be managed and offered pulmonary rehabilitation because there is evidence that it is effective in these patients.

Keywords: Tuberculosis; Tuberculosis, multidrug-resistant; Spirometry; Rehabilitation.

RESUMO

Objetivo: Avaliar a função pulmonar em uma coorte de pacientes com história de tuberculose pulmonar no Brasil, bem como avaliar o declínio da função pulmonar ao longo do tempo e compará-lo com o observado em coortes semelhantes no México e Itália. Métodos: As três coortes foram comparadas quanto à idade, tabagismo, testes de função pulmonar, teste de caminhada de seis minutos e gasometria arterial. Na coorte brasileira, os resultados dos testes de função pulmonar, do teste de caminhada de seis minutos e da gasometria arterial logo após o término do tratamento da tuberculose foram comparados com os obtidos no fim do período de acompanhamento. Resultados: As três coortes foram muito diferentes quanto aos resultados dos testes de função pulmonar. Os padrões ventilatórios mais comuns nas coortes brasileira, italiana e mexicana foram o padrão obstrutivo, o padrão misto e o padrão normal [em 58 pacientes (50,9%), em 18 pacientes (41,9%) e em 26 pacientes (44,1%), respectivamente]. Apenas 2 casos de tuberculose multirresistente foram incluídos na coorte brasileira, ao passo que na coorte mexicana foram incluídos 27 casos (45,8%). As médias da PaO2 e SaO2 foram mais baixas na coorte mexicana do que na brasileira (p < 0,0001 e p < 0,002 para PaO2 e SaO2, respectivamente). Na coorte brasileira, quase todos os parâmetros funcionais se deterioraram ao longo do tempo. Conclusões: Este estudo reforça a importância do tratamento precoce e eficaz de pacientes com tuberculose sensível, pois a tuberculose multirresistente aumenta o dano pulmonar. Quando o tratamento da tuberculose é concluído, os pacientes devem ser avaliados o quanto antes e, caso se estabeleça o diagnóstico de sequelas pulmonares da tuberculose, é preciso tratá-los e oferecer-lhes reabilitação pulmonar, pois há evidências de que ela é eficaz nesses pacientes.

Palavras-chave: Tuberculose; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos; Espirometria; Reabilitação.

INTRODUÇÃO
 
A tuberculose é um grave problema de saúde pública e uma das principais causas de morte em todo o mundo. De acordo com o último relatório da OMS, em 2020 5,8 milhões de pessoas receberam diagnóstico de tuberculose e ocorreram 1,3 milhões de mortes causadas pela doença. Além disso, a COVID-19 impactou o controle da tuberculose.(1,2) O número de casos recém-diagnosticados de tuberculose caiu de 7,1 milhões em 2019 para 5,8 milhões em 2020. Além disso, houve uma redução do número de pessoas que receberam tratamento para tuberculose multirresistente (TBMR) — uma redução de 15%, de 177.100 pessoas para 150.359 pessoas — e tratamento preventivo da tuberculose — uma redução de 21%, de 3,6 milhões de pessoas para 2,8 milhões de pessoas.(3)
 
A tuberculose afeta predominantemente os pulmões, e muitos pacientes, não obstante a cura confirmada bacteriologicamente, terão sequelas da tuberculose, com perda da função pulmonar e sintomas respiratórios crônicos, além de diminuição da capacidade de exercício e da qualidade de vida.(4-10) A prevalência de sequelas pulmonares da tuberculose (SPTB) varia muito, de 18% a 87%,(11) dependendo da população estudada e dos testes de função pulmonar realizados.
 
A International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (União Internacional Contra a Tuberculose e Doenças Pulmonares) publicou recentemente um documento central sobre a importância da avaliação clínica das SPTB o mais rápido possível após o término do tratamento da tuberculose.(12) De acordo com o documento, uma das principais prioridades de pesquisa é descrever a frequência e gravidade das SPTB em diferentes populações.(12) De fato, embora haja evidências de que a tuberculose deteriora a função pulmonar,(4-8) as evidências a respeito do tipo de dano, da gravidade das SPTB e do prognóstico dos pacientes não são claras, e nunca foram feitas comparações entre coortes.
 
Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar a função pulmonar em uma coorte de pacientes com história de tuberculose pulmonar no Brasil, bem como avaliar o declínio da função pulmonar ao longo do tempo e compará-lo com o observado em coortes semelhantes no México e Itália.
 
MÉTODOS
 
Neste estudo, foram comparadas três coortes diferentes a fim de identificar elementos para melhorar a avaliação e reabilitação de pacientes que receberam tratamento para tuberculose: uma coorte brasileira (n = 114), uma italiana (n = 43) e uma mexicana (n = 59). O estudo foi aprovado pelos comitês de ética em pesquisa das instituições (Protocolo n. 2018-0682, n. 2215 CE e n. C17-14 no Brasil, Itália e México, respectivamente).
 
A coorte brasileira foi composta por pacientes ambulatoriais com idade > 18 anos e história de tuberculose pulmonar confirmada bacteriologicamente, avaliados logo após o término do tratamento da tuberculose e acompanhados durante uma média de 8,3 ± 4,9 anos no ambulatório do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, em Porto Alegre (RS). Foram analisados retrospectivamente os resultados dos testes de função pulmonar, do teste de caminhada de seis minutos (TC6) e da gasometria arterial em dois momentos diferentes: logo após o término do tratamento da tuberculose e no fim do período de acompanhamento. A espirometria e as medidas de volumes pulmonares e DLCO foram realizadas com o aparelho MasterScreen Body-PFT (Jaeger, Würzburg, Alemanha). Todos os testes foram realizados conforme os padrões recomendados(13-15) e com valores previstos para a população brasileira. (16-18) Os padrões ventilatórios (obstrutivo, restritivo e misto) foram definidos conforme as estratégias interpretativas da American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) para testes de função pulmonar.(19) Também foram coletados dados a respeito de sintomas, IMC, tabagismo e perfil bacteriológico, além de dados a respeito de alterações radiológicas, avaliadas pelo escore proposto por Baez-Saldana et al.(20)
 
A coorte italiana foi composta por pacientes com história de tuberculose pulmonar e tratamento bem-sucedido, admitidos para reabilitação pulmonar entre 2004 e 2017. Os detalhes a respeito da população do estudo e do estudo em si já foram apresentados.(5) Os testes de função pulmonar foram realizados conforme as diretrizes da ATS(13-15) e as estratégias interpretativas da ATS/ERS para testes de função pulmonar,(19) com os valores previstos pela ERS.(19)
 
Na coorte mexicana, como descrito anteriormente,(6) todos os pacientes apresentavam tuberculose confirmada bacteriologicamente, e o impacto funcional das sequelas pós-tratamento foi avaliado naqueles com idade > 18 anos e tuberculose sensível (TBS) ou TBMR. Os testes de função pulmonar foram realizados conforme as diretrizes da ATS/ERS e as estratégias interpretativas da ATS/ERS para testes de função pulmonar,(19) com os valores de referência da National Health and Nutrition Examination Survey III.(21)
 
A análise dos dados foi realizada por meio do programa IBM SPSS Statistics, versão 22.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). Os dados foram apresentados em forma de número de casos e porcentagem, média ± dp ou mediana (IIQ). As três coortes foram comparadas quanto à idade, tabagismo, testes de função pulmonar, TC6 e gasometria arterial. As variáveis categóricas foram comparadas por meio do teste do qui-quadrado de Pearson. As variáveis contínuas foram comparadas por meio de ANOVA. Na coorte brasileira, os resultados dos testes de função pulmonar, do TC6 e da gasometria arterial logo após o término do tratamento da tuberculose e no fim do período de acompanhamento foram comparados por meio do teste t para amostras pareadas. Um valor de p bilateral < 0,05 foi considerado significativo para todas as análises.
 
RESULTADOS
 
Descrição das coortes
 
A Tabela 1 mostra as características das três coortes de pacientes com sequelas de tuberculose. Nas três coortes houve predomínio do sexo masculino (58,8% na coorte brasileira, 55,8% na italiana e 52,5% na mexicana). Os pacientes italianos eram mais velhos que os mexicanos (média de idade: 72,3 ± 9,0 anos vs. 41,1 ± 14,1 anos; p ≤ 0,0001). O tabagismo atual ou prévio foi mais comum entre os italianos (58,1%) e brasileiros (64,9%) do que entre os mexicanos (38,1%; p = 0,011).

 
Dados a respeito do IMC e perfil bacteriológico estavam disponíveis apenas para as coortes brasileira e mexicana (Tabela 2). A média do IMC foi de 24,6 ± 4,9 kg/m2 entre os brasileiros e de 25,6 ± 5,1 kg/m2 entre os mexicanos. Apenas 2 casos de TBMR foram incluídos na coorte brasileira, ao passo que na coorte mexicana foram incluídos 27 casos (45,8%).

 
Avaliação funcional e radiológica
 
As três coortes foram muito diferentes quanto aos resultados dos testes de função pulmonar. Os padrões ventilatórios mais comuns nas coortes brasileira, italiana e mexicana foram o padrão obstrutivo, o padrão misto e o padrão normal [em 58 pacientes (50,9%), em 18 pacientes (41,9%) e em 26 pacientes (44,1%), respectivamente]. A DLCO foi menor nos pacientes brasileiros e italianos do que nos mexicanos (p < 0,0001). As médias de PaO2 e SaO2 foram mais baixas na coorte mexicana do que na brasileira (p < 0,0001 e p < 0,002 para PaO2 e SaO2, respectivamente). A coorte mexicana apresentou uma redução significativa da SaO2 durante o TC6 em comparação com as outras coortes (p < 0,0001).
 
Dados a respeito de sintomas respiratórios e escores radiológicos estavam disponíveis apenas para as coortes brasileira e mexicana (Tabela 2). Tosse esteve presente em 68 (59,6%) dos 114 pacientes da coorte brasileira e em 9 (15,3%) dos 59 pacientes da coorte mexicana. Algum grau de dispneia foi relatado por 96 (84,2%) dos 114 pacientes da coorte brasileira e por 17 (28,8%) dos 59 pacientes da coorte mexicana. A mediana do escore radiológico foi de 5,0 (IIQ: 4,0-7,3) para a coorte brasileira e de 6,0 (IIQ: 3,0-10,0) para a coorte mexicana.
 
Avaliação da função pulmonar ao longo do tempo na coorte brasileira
 
Após a avaliação inicial, testes de função pulmonar foram realizados apenas na coorte brasileira. A média de tempo decorrido entre os primeiros e últimos testes foi de 8,3 ± 4,9 anos. Nenhuma intervenção (reabilitação pulmonar ou procedimento cirúrgico) foi realizada entre os primeiros e últimos testes. Como se pode observar na Tabela 3, todos os parâmetros funcionais se deterioraram ao longo do tempo, à exceção do VR em L, PaO2 e SaO2, que diminuíram ao longo do tempo, embora não significativamente. O VEF1 pós-broncodilatador diminuiu de 1,7 ± 0,8 L para 1,4 ± 0,7 L (p < 0,0001). A CVF pós-broncodilatador diminuiu de 2,6 ± 1,0 L para 2,3 ± 0,9 L (p < 0,0001). A CPT diminuiu de 5,8 ± 1,8 L para 5,7 ± 1,7 L (p < 0,0001). A DLCO diminuiu de 49,1 ± 16,7% do previsto para 41,8 ± 19,9% do previsto (p < 0,0001). A distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos diminuiu de 431,1 ± 105,3 m para 369,3 ± 107,9 m (p < 0,0001), e a menor SaO2 durante o TC6 diminuiu de 95,7 ± 2,2 para 94,6 ± 2,1 (p < 0,0001).

 
DISCUSSÃO
 
No presente estudo, observamos que a tuberculose teve um grande impacto na mecânica respiratória, nas trocas gasosas e na tolerância ao exercício em todas as coortes. Na coorte brasileira, todos os parâmetros avaliados diminuíram ao longo do tempo. Até onde sabemos, esta é a primeira comparação de coortes de pacientes com SPTB em cenários muito distintos (América do Norte, América do Sul e Europa).
 
Diversas sequelas podem ocorrer após a tuberculose, e muitos pacientes podem apresentar sintomas persistentes e qualidade de vida reduzida, como relatado nas coortes brasileira e mexicana. O diagnóstico tardio, o aumento do número de tratamentos, a doença extensa, a TBMR e a tuberculose não tratada geralmente estão associados ao comprometimento crônico da função pulmonar.(4) No entanto, mesmo pacientes que tenham sido tratados adequadamente (isto é, pacientes com cura microbiológica) podem ficar com alterações permanentes da função pulmonar que acabarão por prejudicar a tolerância ao exercício e a qualidade de vida, em virtude do declínio normal dos volumes pulmonares ao longo dos anos.(22) Apesar de jovens, os pacientes da coorte mexicana estavam gravemente comprometidos, em virtude da alta proporção de casos de TBMR nessa coorte. Embora a função pulmonar tenha sido menos comprometida na coorte mexicana do que nas coortes italiana e brasileira, a coorte mexicana apresentou hipoxemia mais grave em repouso e durante o exercício. Às vezes, a combinação de um padrão restritivo de sequelas (fibrose pulmonar, por exemplo) com obstrução pode levar a resultados espirométricos normais ou obstrução leve das vias aéreas, com hipoxemia grave.(23)
 
O padrão ventilatório anormal mais prevalente foi o distúrbio ventilatório obstrutivo nas coortes brasileira e mexicana, ao passo que na coorte italiana foi o distúrbio ventilatório misto. Existe uma grande variabilidade do envolvimento pulmonar da tuberculose. Os testes de função pulmonar podem variar de normal a disfunção grave.(24,25) O tipo de defeito ventilatório também é muito heterogêneo. (24,26) Na verdade, vários estudos mostram que o comprometimento da função pulmonar é tipicamente obstrutivo, mas ocasionalmente restritivo. (22,27-30) As respostas imunes do hospedeiro são provavelmente um componente fundamental desse dano pulmonar variável, mas os fatores específicos associados a esse dano permanecem desconhecidos. O padrão ventilatório obstrutivo relaciona-se com inflamação excessiva e, mais frequentemente, estreitamento das vias aéreas, cavitação pulmonar e bronquiectasias. Por outro lado, o padrão ventilatório restritivo relaciona-se com fibrose excessiva e apresenta-se radiologicamente em forma de bandas fibróticas, distorção broncovascular e espessamento pleural.(11) Vários estudos demonstram que história de tuberculose tratada é fator de risco de DPOC.(26,28,31,32) Em um estudo de base populacional com 14.050 pacientes de 128 países, a tuberculose prévia associou-se a um risco 2,5 vezes maior de DPOC.(28) Além disso, em uma meta-análise, demonstrou-se que pacientes que receberam tratamento para tuberculose têm aproximadamente 3 vezes mais chance de apresentar DPOC.(26)
 
Nosso estudo tem algumas limitações. Em primeiro lugar, comparamos diferentes cenários e perfis clínicos. No entanto, isso se torna uma oportunidade para discutir como aplicar melhor os novos padrões clínicos para a avaliação, manejo e reabilitação de SPTB.(12) Em segundo lugar, é difícil estimar o papel do tabagismo no comprometimento da função pulmonar porque tínhamos informações incompletas a respeito do hábito de fumar dos pacientes (carga tabágica, em anos-maço), que é difícil de avaliar porque está sujeito a viés de memória. Apesar dessas questões, os pontos fortes de nosso estudo são a avaliação funcional completa nas três coortes e a possibilidade (a primeira, até onde sabemos) de fazer uma comparação internacional de padrões de SPTB, incluindo a avaliação do dano pulmonar ao longo do tempo em uma coorte.
 
O presente estudo reforça a importância do tratamento precoce e eficaz de pacientes com TBS, pois a TBMR aumenta o dano pulmonar. Quando o tratamento da tuberculose é concluído, os pacientes devem ser avaliados o quanto antes e, caso se estabeleça o diagnóstico de SPTB, é preciso tratá-los e oferecer-lhes reabilitação pulmonar, pois há evidências de que ela é eficaz em pacientes com SPTB.(5,22,33-35) Dados preliminares mostram que há uma melhora significativa na distância percorrida no TC6, em parâmetros de função pulmonar (VEF1 e CVF) e na mediana da SaO2 após a implantação de um programa completo de reabilitação pulmonar.(5) Como se documentou um declínio de todos os parâmetros de função pulmonar ao longo de uma média de 8,3 ± 4,9 anos de acompanhamento na coorte brasileira, dados prospectivos adicionais são necessários para determinar se a reabilitação pulmonar pode melhorar a história clínica de SPTB.
 
AGRADECIMENTOS
 
Este estudo faz parte das atividades científicas da Global Tuberculosis Network, vinculada à World Association for Infectious Diseases and Immunological Disorders.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
DRS: conceituação, metodologia, investigação, curadoria dos dados, administração do projeto e redação do manuscrito. AAF, ARG, LD, RC, MMT e DV: conceituação, metodologia, investigação e redação e revisão do manuscrito. GBM: conceituação, metodologia, investigação, curadoria dos dados, supervisão e redação do manuscrito.
 
CONFLITOS DE INTERESSES
 
Nenhum conflito declarado.
 
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