ABSTRACT

Objective: To determine the prevalence, outcomes, and predictors of multidrug-resistant nosocomial lower respiratory tract infections (LRTI) in patients in an ICU. Methods: This was an observational cohort study involving patients with nosocomial LRTI (health care-associated pneumonia, hospital-acquired pneumonia, or ventilator-associated pneumonia). Data were prospectively collected between 2015 and 2019. The multidrug-resistant pathogens (MDRPs) identified in the isolates studied included resistant to extended-spectrum cephalosporin-resistant and carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, and Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, and methicillin-resistant Staphylococcus aureus at microbiological diagnosis. Results: During the study period, 267 patients in the ICU were diagnosed with LRTI, microbiological confirmation of LRTI having been obtained in 237. Of these, 146 (62%) had at least one MDRP isolate. Patients infected with MDRP were found to have poorer outcomes than patients infected with susceptible strains, such as prolonged mechanical ventilation (18.0 days vs. 12.0 days; p < 0.001), prolonged ICU length of stay (23.0 days vs.16.0 days; p < 0.001), and higher mortality (73% vs. 53%; p < 0.001) when compared with patients infected with susceptible strains. Hospital length of stay = 5 days (OR = 3.20; 95% CI: 1.39-7.39; p = 0.005) and prolonged use vasoactive drugs (OR = 3.15; 95% CI: 1.42-7.01; p = 0.004) were independent predictors of LRTI caused by MDRPs (LRTI-MDRP). The presence of LRTI-MDRP was found to be an independent predictor of death (OR = 2.311; 95% CI: 1.091-4.894; p = 0.028). Conclusions: Prolonged use of vasoactive drugs and prolonged hospital length of stay were independent predictors of LRTI-MDRP in this population of critically ill patients with very poor outcomes.

Keywords: Drug resistance, multiple; Healthcare-associated pneumonia; Pneumonia, ventilator-associated; Cross infection; Intensive care units.

RESUMO

Objetivo: Determinar a prevalência, os desfechos e os preditores de infecções do trato respiratório inferior (ITRI) nosocomiais em pacientes em uma UTI. Métodos: Estudo observacional de coorte com pacientes com ITRI nosocomiais (pneumonia associada à assistência à saúde, pneumonia adquirida no hospital ou pneumonia associada à ventilação mecânica). Os dados foram coletados prospectivamente entre 2015 e 2019. Os patógenos multirresistentes (PMR) identificados nos isolados estudados incluíram Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa resistentes a cefalosporinas de espectro estendido e carbapenêmicos, enterobactérias resistentes a carbapenêmicos e Staphylococcus aureus resistente à meticilina no diagnóstico microbiológico. Resultados: Durante o período do estudo, 267 pacientes internados na UTI foram diagnosticados com ITRI, 237 dos quais tiveram confirmação microbiológica de ITRI. Destes, 146 (62%) apresentaram pelo menos um isolado de PMR. Os pacientes infectados por PMR tiveram piores desfechos do que os infectados por cepas sensíveis, como ventilação mecânica prolongada (18,0 dias vs. 12,0 dias; p < 0,001), tempo prolongado de internação na UTI (23,0 dias vs. 16,0 dias; p < 0,001) e maior mortalidade (73% vs. 53%; p < 0,001). Tempo de internação hospitalar ≥ 5 dias (OR = 3,20; IC95%: 1,39-7,39; p = 0,005) e uso prolongado de drogas vasoativas (OR = 3,15; IC95%: 1,42-7,01; p = 0,004) foram preditores independentes de ITRI por PMR (ITRI-PMR). A presença de ITRI-PMR foi um preditor independente de óbito (OR = 2,311; IC95%: 1,091-4,894; p = 0,028). Conclusões: O uso prolongado de drogas vasoativas e o tempo prolongado de internação hospitalar foram preditores independentes de ITRI-PMR nesta população de pacientes críticos com desfechos muito ruins.

Palavras-chave: Resistência a múltiplos medicamentos; Pneumonia associada a assistência à saúde; Pneumonia associada à ventilação mecânica; Infecção hospitalar; Unidades de terapia intensiva.

 
INTRODUÇÃO
 
O aumento da prevalência de patógenos que expressam resistência a β-lactâmicos em virtude da produção de β-lactamases de espectro estendido, β-lactamases AmpC e carbapenemases, além da alteração da parede celular promovendo resistência à meticilina, tem comprometido a eficácia terapêutica dos tratamentos atuais. Pacientes hospitalizados com infecções causadas por patógenos multirresistentes (PMR) têm maior risco de receber terapia inadequada e, consequentemente, de falha do tratamento, aumentando a carga de doenças nas UTIs.(1)
 
A pneumonia em pacientes críticos com maior risco de infecção por PMR pode ser pneumonia associada à assistência à saúde (PAAS), pneumonia adquirida no hospital (PAH) ou pneumonia associada à ventilação mecânica (PAVM), que geralmente estão associadas a complicações extrapulmonares e alta mortalidade.(2) As características dos pacientes, a infecção por patógenos específicos e a gravidade da doença influenciam a escolha dos antibióticos. A resistência aos antibióticos é uma grande preocupação nas infecções do trato respiratório inferior (ITRI) em todo o mundo, especialmente por causa de sua associação com tempo prolongado de internação e alta mortalidade.(2) A antibioticoterapia adequada é fundamental para melhorar os desfechos em pacientes críticos com infecções. É, portanto, importante identificar os pacientes que apresentam maior risco de infecções por PMR. A compreensão das características epidemiológicas e dos fatores de risco para infecções pulmonares causadas por PMR é importante para o direcionamento de opções de tratamento mais precoce e adequado.
 
Existem fatores de risco conhecidos para PMR como fatores sociodemográficos, gravidade da doença, comorbidades e uso prévio de antibióticos, entre muitos outros que podem variar de acordo com a população e o tipo de serviço de saúde.(2-6) Nossa hipótese é a de que pacientes com ITRI por PMR (ITRI-PMR) apresentam piores desfechos e possivelmente diferentes padrões de resposta inflamatória, bem como características diferentes, em comparação com pacientes com infecções secundárias a organismos sensíveis. Nosso objetivo foi avaliar os desfechos e identificar os preditores precoces de ITRI-PMR.
 
MÉTODOS
 
Desenho, local e participantes do estudo
 
Este estudo observacional de coorte foi uma análise retrospectiva de uma coleta prospectiva de dados de indivíduos com ITRI admitidos em uma UTI mista de 40 leitos do Hospital de Base, um hospital universitário terciário, localizado na cidade de São José do Rio (SP). Os dados foram coletados entre 1º de agosto de 2015 e 1º de agosto de 2019. O tamanho da amostra foi determinado por meio de uma amostra de conveniência de pacientes com ITRI confirmadas microbiologicamente que foram incluídos em nosso banco de dados de registro durante o período do estudo. O estudo foi aprovado pelo comitê de revisão institucional local (Protocolo n. 12569319.1.0000.5415) e seguiu as diretrizes Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology.(7)
 
Os critérios de inclusão foram idade ≥ 18 anos e diagnóstico de ITRI (PAAS, PAH ou PAVM). O tempo de internação hospitalar e na UTI antes do diagnóstico de ITRI foi registrado para cada indivíduo (dias desde a admissão até o diagnóstico). O tratamento com antibióticos foi prescrito de acordo com as diretrizes locais. A PAAS foi definida de acordo com os critérios da Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society de 2007.(8) A PAH foi definida como a presença de sinais e sintomas clínicos de pneumonia com infiltrado novo ou progressivo na radiografia de tórax após > 48 h de hospitalização ou até 7 dias após a alta hospitalar ou pelo menos 48 h para pacientes não intubados. Os sinais e sintomas clínicos foram tosse, taquipneia (FR > 25 ciclos/min), expectoração purulenta, hipoxemia, necessidade de ventilação mecânica e alterações agudas no sistema de suporte ventilatório para aumentar a oxigenação, bem como pelo menos um dos seguintes sinais: febre (temperatura corporal ≥ 38°C) e número total de leucócitos periféricos ≥ 10.000 ou ≤ 4.500 células/mm3.(9) A PAVM foi definida como a presença de infiltrado novo ou progressivo e sinais de infecção em pacientes em ventilação mecânica via tubo orotraqueal por pelo menos 48 h. A SDRA foi diagnosticada com base nas definições de Berlim de 2012.(10)
 
COLETA DE DADOS
 
Foram coletados dados sobre características clínicas, exames laboratoriais e tipo de suporte orgânico necessário. Foram calculados o SOFA, o Simplified Acute Physiology Score III (SAPS III) e o Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS).(11-13) Culturas qualitativas e quantitativas de aspirados endotraqueais (n = 210) ou escarro (n = 27) foram realizadas de acordo com os métodos padrão. Foram coletados dados sobre os níveis de proteína C reativa (PCR) medidos nas primeiras 48 h após a admissão, o uso de corticosteroides e o tempo de ventilação mecânica e de uso de vasopressores. O menor nível de albumina sérica obtido nas primeiras 48 h após a admissão foi registrado. A avaliação radiológica incluiu radiografia e TC de tórax (ou angiotomografia de tórax).
 
Os pacientes foram divididos em dois grupos: PMR− e PMR+. O grupo PMR− incluiu cepas não multirresistentes relacionadas à ITRI identificadas nos isolados estudados, e o grupo PMR+ inclui ao menos uma das seguintes cepas multirresistentes: cepas de Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa com fenótipo multirresistente, ou seja, resistência a mais de um agente antimicrobiano em três ou mais diferentes categorias de antimicrobianos, incluindo cefalosporinas de espectro estendido (ceftriaxona, ceftazidima e cefepime) e/ou carbapenêmicos (imipenem e meropenem).(14) Enterobactérias resistentes a carbapenêmicos e Staphylococcus aureus resistente à meticilina também foram incluídos nesse grupo. Todos os isolados foram revisados e classificados por um microbiologista. Os desfechos avaliados foram óbito, bacteremia, SDRA e tempo de internação hospitalar e na UTI.
 
Análise estatística
 
Para a análise estatística, utilizou-se estatística descritiva e comparação de proporções. Em caso de distribuição não gaussiana, as variáveis contínuas foram analisadas por meio do teste de Kruskal-Wallis. As variáveis categóricas foram analisadas por meio do teste do qui-quadrado de Pearson ou do teste exato de Fisher. Foram realizadas análises de regressão logística univariada e multivariada (técnica stepwise forward) para determinação dos preditores independentes da presença de PMR. Os valores das medianas foram utilizados como pontos de corte para determinação de categorias binárias para as variáveis contínuas. As variáveis dependentes foram ITRI-PMR e óbito. As variáveis independentes com valor < 0,25 na análise univariada foram selecionadas para a análise de regressão logística binária. As variáveis testadas para ITRI-PMR na análise multivariada foram sexo, SOFA, SAPS III, DPOC (referência: sem DPOC), relação PCR/albumina, uso de corticosteroides (referência: sem uso), uso de drogas vasoativas, tempo de internação hospitalar e na UTI antes do diagnóstico de ITRI e motivo da admissão hospitalar (referência: cirurgia). As variáveis testadas para óbito na análise multivariada foram idade, SOFA, SAPS III, DPOC (referência: sem DPOC), relação PCR/albumina e motivo da admissão hospitalar (referência: cirurgia). Para testar a multicolinearidade, calcularam-se os fatores de inflação de variância; para todas as covariáveis, um fator < 5 foi indicativo de ausência de multicolinearidade. Calcularam-se as odds ratios ajustadas e os intervalos de confiança de 95% para os preditores. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
 
RESULTADOS
 
No geral, foram avaliados 267 pacientes com ITRI. Desses, 237 foram incluídos após confirmação microbiológica, 146 (62%) dos quais estavam infectados por pelo menos um PMR (Tabela 1). A média de idade foi de 57,2 ± 17,1 anos, e as médias do SAPS III, SOFA e CPIS foram de 64,7 ± 16,6; 8,7 ± 3,9 e 6,1 ± 1,9, respectivamente. As taxas de incidência e mortalidade de acordo com o tipo de ITRI são apresentadas na Figura 1.

 

 


 
As características clínicas e os desfechos nos grupos PMR+ e PMR− são apresentados na Tabela 1. A DPOC foi significativamente mais comum no grupo PMR+ do que no grupo PMR− (10,2% vs. 5,5%; p = 0,029; Tabela 1). O tempo de internação hospitalar e na UTI antes do diagnóstico de ITRI foi significativamente maior no grupo PMR+ do que no grupo PMR−. Os pacientes do grupo PMR+, comparados com os do grupo PMR−, utilizaram vasopressores (mediana: 11 [6-18] dias vs. 6 [4-12] dias; p < 0,001) e ficaram em ventilação mecânica (mediana: 18,0 [11,5-26,0] dias vs. 12,0 [6,0-22,0] dias; p < 0,001) por mais tempo. Além disso, os pacientes do grupo PMR+ apresentaram maior tempo de internação na UTI (mediana: 23 [15-33] dias vs. 16 [10-24] dias; p < 0,001), maior tempo de internação hospitalar (mediana: 31,0 [21,0-50,5] dias vs. 26,0 [15,0-41,0] dias; p = 0,004) e maior mortalidade (73% vs. 53%; p = 0,001; Tabela 1).
 
Na análise de regressão logística binária, tempo de internação hospitalar ≥ 5 dias (OR = 3,20; IC95%: 1,39-7,39; p = 0,005) e duração prolongada do tratamento (≥ 9 dias) com drogas vasoativas (OR = 3,15, IC95%: 1,42-7,01; p = 0,004) foram preditores independentes de ITRI-PMR nesta população de pacientes críticos (Tabela 2). A presença de ITRI-PMR foi o único preditor independente de óbito (OR = 2,31; IC95%: 1,091-4,894; p = 0,028).

 

 
As principais características demográficas e clínicas dos pacientes infectados por cepas Gram-negativas ou Gram-positivas multirresistentes são apresentadas na Tabela 3. A Figura 2 apresenta a distribuição dos PMR em número de pacientes e de isolados.

 

 


 
DISCUSSÃO
 
Os principais achados de nosso estudo são os seguintes: os PMR foram a causa de ITRI em quase dois terços dos pacientes da UTI; a taxa de mortalidade foi notavelmente alta nessa população heterogênea de pacientes críticos; o tempo prolongado de internação na UTI (≥ 5 dias) e o tratamento prolongado com vasopressores (≥ 9 dias) foram preditores de ITRI-PMR; e a presença de ITRI-PMR foi identificada como o único fator de risco independente para óbito.
 
Uma grande parte de nossa população de UTI com ITRI estava infectada por PMR (62%). Na admissão na UTI, o SAPS III e o SOFA não foram significativamente diferentes ao compararmos os pacientes com ITRI por cepas sensíveis e por cepas resistentes; no entanto, os pacientes do grupo PMR+ apresentaram maiores taxas de mortalidade e maior utilização de recursos conforme demonstrado pelo maior tempo de uso de ventilação mecânica e de vasopressores, bem como maior tempo de internação na UTI e hospitalar, em comparação com o grupo PMR−. A taxa de mortalidade foi de 73% no grupo PMR+.
 
Outros autores relataram resultados semelhantes (maiores taxas de mortalidade) ao compararem adultos hospitalizados infectados por K. pneumoniae resistente a carbapenêmicos com controles pareados infectados por cepas de K. pneumoniae sensíveis.(15,16) A mortalidade dos pacientes infectados por bactérias multirresistentes foi significativamente maior do que a dos pacientes infectados por bactérias não multirresistentes [51,85% vs. 30,56%] em pacientes com PAVM em um hospital de um condado na China.(17) Em um estudo realizado no Brasil, a taxa de mortalidade para PAVM causada por PMR foi de 61,3%, enquanto a para PAVM não causada por PMR foi de 25,0%.(18) Diferenças na gravidade da doença, conforme demonstrado pelo SOFA e pelo SAPS III elevados, podem explicar a mortalidade ainda maior observada em nosso estudo. Nossos dados sugerem que a multirresistência é a causa da alta mortalidade, uma vez que o isolamento de PMR foi considerado o único preditor independente de óbito, mesmo quando variáveis como idade, SAPS III e SOFA entraram no modelo de regressão logística. Um motivo fundamental para a maior mortalidade pode ser o atraso no fornecimento de antibioticoterapia adequada.(19) Além disso, A. baumannii e K. pneumoniae tiveram a maior prevalência em nossos pacientes com ITRI, sendo ambos os patógenos associados a pior prognóstico.
 
Constatamos que tempo de internação hospitalar ≥ 5 dias e uso de vasopressores por ≥ 9 dias mais do que triplicaram a probabilidade de ter ITRI-PMR. Outros estudos relataram muitos outros fatores de risco associados aos PMR em pacientes hospitalizados, como ventilação mecânica, uso prévio de antibióticos e cateteres de longa permanência.(4) Em uma revisão incluindo um total de 92 estudos, os fatores de risco mais frequentemente relatados como significativamente associados a infecções Gram-negativas resistentes a carbapenêmicos foram uso prévio de antibióticos, colonização prévia, ventilação mecânica, diálise, tempo de internação hospitalar, comorbidades, APACHE II e intubação.(3) A população incluída em nosso estudo era homogênea quanto à gravidade da doença; quase todos os pacientes estavam intubados ou em choque séptico, o que dificulta a comparação de nossa população com as de outros estudos, pois essas variáveis não puderam ser testadas na análise de regressão.
 
Em nosso estudo, apenas a DPOC foi associada aos PMR. O uso prolongado de drogas vasoativas e o tempo prolongado de internação hospitalar foram associados às ITRI-PMR. Foi relatado aumento da mortalidade em pacientes infectados por K. pneumoniae resistente a carbapenêmicos e que apresentavam outras comorbidades.(20) Em um estudo prospectivo paralelo de coorte pareada na Europa, o tempo excessivo de internação hospitalar de 5 dias pôde ser atribuído à resistência a cefalosporinas de terceira geração nas infecções de corrente sanguínea por Escherichia coli. (21) Ainda não se sabe o motivo da associação entre a duração do tratamento com drogas vasoativas e as infecções por PMR. Podemos especular que seja um marcador substituto para infecções de difícil tratamento, antibioticoterapia inicial inadequada ou doença mais grave; consequentemente, a reversão da sepse levaria mais tempo.
 
As infecções causadas por patógenos resistentes estão associadas a aumento de custos.(22) Programas eficazes de stewardship de antimicrobianos e prevenção de infecções são necessários para prevenir essas infecções. Dificuldades no desmame de drogas vasoativas devem ser um sinal de alerta para infecções por PMR, e essa hipótese deve ser testada em estudos prospectivos. Portanto, é de extrema importância estar ciente dos fatores de risco para PMR e desenvolver estratégias para identificação de pacientes com maior risco a fim de buscar antibioticoterapia adequada e apropriada, juntamente com políticas de stewardship de antibióticos.
 
Este estudo tem diversos pontos fracos. Em primeiro lugar, a natureza unicêntrica e universitária deste estudo pode impedir a generalização dos achados para outros hospitais ou populações de pacientes hospitalizados. Em segundo lugar, esta população de pacientes críticos é singular; como quase todos os pacientes foram admitidos na UTI em uso de antibioticoterapia, utilizaram cateter de longa permanência, foram intubados e desenvolveram sepse, não foi possível identificar nenhuma dessas variáveis como preditoras de ITRI-PMR; portanto, atenção a outros fatores de risco deve fazer parte da assistência diária ao paciente. Não obstante, esperamos que nossos resultados aumentem a conscientização dos médicos que atuam em UTIs. O principal ponto forte de nosso estudo foi a coleta cuidadosa e prospectiva de dados que foram revisados por um microbiologista.
 
Em suma, em pacientes de UTI com ITRI, o tempo prolongado de internação hospitalar e o uso prolongado de vasopressores foram preditivos de infecções causadas por PMR e foram associados a desfechos ruins.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
SML: desenho do estudo; proposta do estudo; análise dos dados; redação e revisão do manuscrito. ABSO: desenho do estudo; aquisição e interpretação dos dados; análise dos dados; redação do manuscrito; aprovação da versão final. GHS, MFBN, TAM e AHNS: aquisição dos dados; revisão do manuscrito; aprovação da versão final. JVG e MCLN: interpretação e análise dos dados; redação do manuscrito; aprovação da versão final.
 
CONFLITOS DE INTERESSE
 
Nenhum declarado.
 
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