ABSTRACT

Objective: To evaluate tuberculin test results and relate them to the presence or absence of active tuberculosis, as well as to CD4+ and CD8+ T-lymphocyte counts. Method: The charts of 802 patients with acquired immunodeficiency syndrome treated between August of 1985 and March of 2003 were reviewed. Of the 185 patients submitted to tuberculin tests (23.1%), 107 (57.8%) were male, and 78 (42.2%) were female. Patients were divided into two study groups: tuberculin test reactors (n = 28); and tuberculin test non-reactors (n = 157). Among the reactors, the mean age was 30.60 years, with a standard deviation of 6.62 years, compared with 34.45 years, with a standard deviation of 10.32 years, among the non-reactors. Results: Most of the individuals tested presented only a mild response to the tuberculin test. We found that, at the time of the test, the percentage of individuals with active tuberculosis was greater in the reactor group than in the non-reactor group. During the test period, 10 reactor group patients and 11 non-reactor group patients presented some clinical form of active tuberculosis. In addition, CD4+ T-lymphocyte counts were lower than 200 cells/mm3 in 6 reactor group patients and in 8 non-reactor group patients. Conclusion: Indurations greater than 5 mm were unrelated to higher absolute CD4+ T-cell counts.

Keywords: Tuberculin test; Acquired immunodeficiency syndrome; Tuberculosis; CD4-positive T-lymphocytes; CD8-positive T-lymphocytes

RESUMO

Objetivo: Avaliar os resultados do teste tuberculínico e relacioná-los com a presença ou não de tuberculose em atividade e com a contagem de linfócitos T CD4+/CD8+. Métodos: Foram revisados 802 prontuários de pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida atendidos no período de agosto de 1985 a março de 2003. Cento e oitenta e cinco pacientes realizaram o teste tuberculínico (23,1%) e, destes, 107 eram do sexo masculino (57,8%). A média de idade no grupo de reatores ao teste tuberculínico foi de 30,6 anos, com desvio-padrão de 6,62 anos, e entre os não reatores de 34,45 anos com desvio-padrão de 10,32 anos. Foram constituídos dois grupos de estudo: reatores ao teste tuberculínico, com 28 pacientes, e não reatores ao teste tuberculínico, com 157 pacientes. Resultados: Grande parte dos indivíduos foi pouco responsiva ao teste tuberculínico. Constatou-se, no grupo de reatores, maior porcentagem de indivíduos com tuberculose ativa à época da realização do teste, quando se comparou com os não reatores. Dez pacientes entre os reatores e onze entre os não reatores apresentavam alguma forma clínica de tuberculose em atividade à época da realização do teste, sendo que seis do primeiro grupo e oito do segundo tinham contagem de linfócitos T CD4+ menor que 200 células/mm3. Conclusão: Indurações maiores do que 5 mm não se relacionaram com contagens absolutas mais altas de células T CD4+.

Palavras-chave: Teste tuberculínico; Síndrome de imunodeficiência adquirida; Tuberculose; Linfócitos T CD4-positivos;

INTRODUÇÃO

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, um terço da população mundial, cerca de 1,7 bilhão de pessoas, é portadora do agente infeccioso da tuberculose, o Mycobacterium tuberculosis. Deste total, cerca de 5% a 10% desenvolverão a doença, que é responsável por três milhões de óbitos por ano.(1)

No Brasil, estima-se que 35 a 45 milhões de pessoas estejam infectadas pelo M. tuberculosis, com aproximadamente 100 mil casos novos por ano. Em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) do Rio de Janeiro (RJ), em um estudo realizado em 1996,(2) a tuberculose foi a infecção oportunista mais prevalente. Entre 1988 e 1996, no Brasil, dentre todos os indivíduos com AIDS, em 7,8% havia a co-infecção pelo M. tuberculosis, sendo 5,5% em pacientes com treze anos de idade ou mais, e 2,3% naqueles com menos de treze anos.(3)

A tuberculose acomete os pacientes nas fases iniciais da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), antes mesmo do desenvolvimento da imunossupressão grave.(1) Com o desenvolvimento da AIDS, há apresentações incomuns e graves da doença, tais como as formas disseminadas e ganglionar.(4-6)

O purified protein derivative (PPD), teste de hipersensibilidade cutânea, de leitura tardia, é usado como método auxiliar no diagnóstico da tuberculose e, também, para indicar a quimioprofilaxia com isoniazida.(7-8) Este teste, se interpretado de maneira isolada, indica apenas infecção, e não tuberculose em atividade. No imunocompetente, induração palpável de até 4 mm de diâmetro significa que o indivíduo é não reator, e, de 5 a 9 mm, que é reator fraco. Induração igual ou maior que 10 mm indica que o indivíduo é forte reator. Já entre os portadores de HIV ou doentes com AIDS, indivíduos com induração maior ou igual a 5 mm são considerados fortes reatores.(7-8)

Indivíduos com a co-infecção HIV/M. tuberculosis costumam responder ao PPD como não reatores, diferentemente do que se encontra em doentes com tuberculose apenas. Alguns autores,(9) estudando indivíduos com tuberculose pulmonar, sem AIDS, encontraram 75% de forte reatores ao PPD. Outros,(5) em 339 co-infectados com as formas pulmonar, extrapulmonar ou associada, encontraram maioria de não reatores ao PPD, concordando com vários outros estudos.(10-14) Diferindo destes, alguns autores(15) encontraram proporções semelhantes de indivíduos com sorologia positiva para o HIV (80%) e com sorologia negativa para o HIV (93%), entre aqueles com induração maior ou igual a 10 mm e tuberculose em atividade. A menor resposta ao PPD no indivíduo infectado pelo HIV certamente se deve às alterações na resposta de imunidade celular causadas pelo vírus, que podem levar, até, à anergia, como mostraram outros autores.(16) Estes autores, realizando testes cutâneos de hipersensibilidade tardia, incluindo o PPD, encontraram anergia em 10% dos indivíduos portadores de infecção pelo HIV, e que tinham contagem de linfócitos T CD4+/mm3 maior ou igual a 500 células/mm3, e em 2/3 daqueles com menos de 200 células CD4+/mm3.
Em outro estudo,(17) analisando 374 casos de pacientes com infecção pelo HIV, observou-se PPD forte reator em 108 deles (29%). Em outro estudo ainda,(18) não se encontrou relação entre tamanho da induração e número de linfócitos T CD4+.

O objetivo deste estudo foi avaliar a resposta cutânea de indivíduos com infecção pelo HIV, ou com AIDS, ao teste tuberculínico, relacionando-se essa resposta com o número de linfócitos T periféricos com marcadores CD4+ e CD8+ e a presença, ou não, de atividade clínica de tuberculose.

MÉTODOS

Para a seleção dos pacientes foi realizado levantamento retrospectivo de 802 prontuários de indivíduos com infecção pelo HIV ou com AIDS, atendidos no Ambulatório da Área de Doenças Tropicais da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista, de agosto de 1985 a março de 2003. O critério de inclusão foi ter realizado o PPD.

Os 185 pacientes que realizaram o teste tuberculínico foram divididos em dois grupos, de acordo com a resposta cutânea ao PPD: grupo de fortes reatores ao PPD, constituído por 28 pacientes (induração = 5mm); e grupo de não reatores ao PPD, constituído por 157 pacientes (induração < 5mm).

A coleta de dados foi realizada durante a revisão dos prontuários. Foram consideradas as seguintes variáveis: idade, sexo, estádio evolutivo da infecção pelo HIV, história atual de tuberculose, e resultados do teste tuberculínico e da contagem de linfócitos T CD4+ e CD8+ por mm3, sendo que os dois últimos foram realizados na mesma época.

O diagnóstico de tuberculose foi firmado com baciloscopia ou cultura positiva, em qualquer material biológico, exame histopatológico compatível ou demonstrando presença do bacilo e, ainda, nos casos com antecedentes epidemiológicos ou exames radiológicos sugestivos de doença em atividade e que responderam ao tratamento específico.

O teste tuberculínico, parte da rotina de atendimento do paciente com infecção pelo HIV, foi realizado por diferentes profissionais, todos eles preparados pela Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, utilizando-se tuberculina PPD RT23, na dose equivalente a 2 UT (unidades de tuberculina). A leitura foi feita com régua milimetrada e sempre pelo mesmo profissional que aplicou o antígeno. Nenhum paciente tinha realizado PPD nos últimos seis meses.

As comparações entre os dois grupos foram efetuadas usando-se os métodos descritos a seguir. Para varáveis binárias (sim-não, sexo) utilizou-se a prova do qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Para varáveis quantitativas utilizou-se o teste t para duas amostras independentes. As estatísticas calculadas foram consideradas significativas quando p < 0,05, em que p é a probabilidade de erroneamente concluir pela significância.(19)

Este estudo foi submetido à avaliação da Comissão de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista e recebeu parecer favorável.

RESULTADOS

Dos 185 pacientes que realizaram o teste do PPD, 28 eram fortes reatores (15,1%) e 157 não reatores (84,9%). No grupo de reatores, a induração do teste tuberculínico variou de 5 a 25 mm. Cento e sete pacientes eram do sexo masculino (58,6%) e 78 do feminino (41,4%). Houve maior proporção de indivíduos do sexo masculino no grupo de reatores ao PPD (c2 = 3,902; p < 0,05) (Tabela 1).

Com relação à idade, a média encontrada no grupo de reatores, de 30,6 + 6,62 anos, foi significativamente menor do que no grupo de não reatores, 34,45 + 10,32 anos. (t = 2,57; p < 0,05) (Tabela 2).





Quanto ao estádio evolutivo da infecção pelo HIV, 25% dos indivíduos reatores ao PPD eram assintomáticos e o restante tinha AIDS. No grupo não reator, 42,6% eram assintomáticos e 57,4% tinham AIDS (c2 = 3,102; p > 0,05).

A proporção de indivíduos com tuberculose em atividade, à época da realização do PPD, foi significativamente maior no grupo reator (c2 = 19,379; p < 0,01) (Tabela 3).





A média e o desvio-padrão da contagem de linfócitos T CD4+ foram equivalentes nos dois grupos (t = 1,16; p > 0,10). O mesmo ocorreu em relação aos linfócitos T CD8+ (t = 0,17; p > 0,50). Tanto para linfócitos T CD4+, quanto para T CD8+, no grupo de não reatores ao PPD o limite inferior das contagens sempre foi menor que no grupo de reatores (Tabela 4).





DISCUSSÃO

No presente estudo, os grupos não foram homogêneos quanto ao sexo e faixa etária. Em relação ao sexo, o predomínio do masculino tem ocorrido no Brasil desde o início da epidemia, embora a proporção entre homens e mulheres venha caindo ao longo dos anos.(20)

O predomínio da faixa etária de 20 a 39 anos está de acordo com a distribuição dos casos de AIDS notificados no Brasil, embora se venha observando aumento do número de casos na faixa dos 40 a 49 anos.(20)
O envelhecimento da epidemia também tem sido observado nos EUA, onde, na última década, o número de casos em adultos com 50 anos ou mais de idade quintuplicou.(21) No Brasil, passou de 6,2%, na década de 1980, para 9,4% em 2003,(22) fato que pode ser explicado pelo acesso universal ao tratamento anti-retroviral, o que tem permitido maior sobrevida aos indivíduos com AIDS.

A progressiva depleção de linfócitos T CD4+, na infecção pelo HIV, leva à perda de importantes funções imunológicas, favorecendo o surgimento de infecções oportunistas e doenças neoplásicas.(23) No entanto, o declínio na qualidade funcional pode ser observado antes mesmo que uma redução significativa no número de linfócitos T CD4+ seja detectada.(24-25)

Desse modo, as células T CD4+ e os componentes da população celular residente no pulmão, macrófagos alveolares e fibroblastos, precocemente infectados pelo HIV, têm prejudicada sua função, o que torna este órgão muito vulnerável a infecções oportunistas como a tuberculose.(26) As células T CD8+ também participam da imunidade contra o agente etiológico da tuberculose. Dados de modelos experimentais indicam que animais com redução de linfócitos T CD8+ são muito mais susceptíveis à infecção pelo M. tuberculosis, especificamente nos pulmões.(26) Essas células parecem ser fonte de interferon-g, citocina essencial na defesa contra o M. tuberculosis e, por
isso, podem estar envolvidas na ativação de macrófagos.(26)

Neste estudo, não houve diferença significativa quanto a valores médios de linfócitos T CD4+ e T CD8+ entre os dois grupos. Em ambos a contagem média de linfócitos T CD4+ ficou acima de 200 células/mm3.
Entre os não reatores, metade dos doentes tinha contagem de linfócitos T CD4+ > 200 células/mm3. Na África, alguns autores(27) encontraram contagem de T CD4+ bastante semelhante às deste estudo, em doentes com a co-morbidade AIDS/tuberculose. Esses autores justificaram a freqüência alta de tuberculose em indivíduos com AIDS e com imunodeficiência ainda leve pela alta prevalência da infecção pelo M. tuberculosis na população africana. O mesmo ocorre no Brasil, onde a incidência e a prevalência da infecção são bastante importantes.(28)
Além disso, a virulência relativamente alta do M. tuberculosis leva-o a se manifestar mais precocemente, no curso da imunossupressão, que outros agentes oportunistas.(15) Situação diferente foi encontrada nos EUA, com epidemiologia bastante diversa da do Brasil e da África: em indivíduos com AIDS/tuberculose, foram encontrados valores mais baixos de linfócitos T CD4+.(6)

A relação entre número de linfócitos T CD4+/mm3 e resposta cutânea ao PPD não é ainda assunto resolvido. No presente estudo, observa-se que 84,9% dos pacientes analisados apresentaram anergia ao teste tuberculínico, a despeito de 16,6% deles terem contagem de linfócitos T CD4+ > 500/mm3 e 50,3% acima de 200/mm3. Mesmo entre os reatores ao PPD, em que apenas 10,7% tinham contagem de células T CD4+ > 500/mm3, a medida da intensidade de induração foi desde 5 mm até 25 mm. Estes dados são semelhantes aos de outro estudo,(18) no qual não foi observada relação entre o tamanho da induração do PPD e a contagem de linfócitos T com marcador CD4+. Apesar de as contagens médias não terem diferido, é bom salientar que, no grupo de não reatores ao PPD, os valores mínimos de linfócitos T CD4+ e T CD8+ foram mais baixos que entre os reatores. Outro estudo,(17) que considerou 374 indivíduos com infecção pelo HIV, encontrou 108 fortes reatores com a contagem das células T CD4+ equivalente à dos não reatores. Por outro lado, outros autores(16) encontraram anergia em apenas 10% de indivíduos infectados pelo HIV, com linfócitos T CD4+ > 500 células/mm3, mas em cerca de 60% daqueles com linfócitos T CD4+ > 200 células/mm3.

Embora no presente estudo tenha havido proporção maior e significativa de pacientes com tuberculose em atividade, entre os indivíduos infectados pelo HIV fortes reatores ao PPD, não há concordância universal quanto ao valor da resposta cutânea ao PPD como indicador de atividade tuberculosa. Alguns autores(29) aconselham a não utilização dessa resposta como critério para indicar tratamento antituberculose em indivíduos com sorologia positiva para o HIV. Outros(17) encontraram tuberculose em atividade em 5,4% de indivíduos com sorologia positiva para o HIV e PPD não reator. Outros ainda(15) encontraram induração > 10 mm em 80% de tuberculosos com infecção pelo HIV, mas em 30% de indivíduos com tuberculose e sem infecção pelo HIV. Segundo alguns autores,(1) a sensibilidade do teste tuberculínico em indivíduos com sorologia positiva para o HIV é inversamente proporcional ao grau de imunossupressão. Em um estudo,(30) foram encontrados, em pacientes com sorologia positiva para o HIV e tuberculose em atividade, reações ao PPD > 10 mm em 40% a 60% daqueles até então assintomáticos, mas em 10% a 30% dos pacientes com AIDS.

Em conclusão, os resultados deste estudo concordam com os achados de outros que mostram que grande parte dos indivíduos infectados pelo HIV não respondem ao teste cutâneo com o PPD e que a intensidade da resposta ao mesmo não tem relação com a contagem de linfócitos T CD4+. Apesar de não haver consenso sobre o papel do PPD no diagnóstico de atividade da tuberculose em doentes com AIDS, neste estudo os resultados mostraram maior proporção de diagnóstico de tuberculose em indivíduos fortes reatores ao teste cutâneo.

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* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista "Julio Mesquista Filho"- UNESP - Botucatu (SP) Brasil.
1. Professora Assistente da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista "Julio Mesquista Filho" - UNESP - Botucatu (SP) Brasil.
2. Professora Adjunta da Universidade Federal do Ceará - UFC - Fortaleza (CE) Brasil.
3. Professora Adjunta do Departamento de Doenças Tropicais e Diagnóstico por Imagem da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista - UNESP - Botucatu (SP) Brasil.
4. Professor Emérito da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista "Julio Mesquista Filho" - UNESP - Botucatu (SP) Brasil.
5. Acadêmica da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista "Julio Mesquista Filho" - UNESP - Botucatu (SP) Brasil.
Endereço para correspondência: Lenice do Rosário de Souza. Departamento de Doenças Tropicais. Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP. Distrito de Rubião Júnior, s/n - CEP: 18618-970, Botucatu, SP, Brasil. Email: lsouza@fmb.unesp.br
Recebido para publicação em 16/5/05. Aprovado, após revisão, em 16/12/05.