ABSTRACT

We summarize here data regarding the spectrum of action, the pharmacological aspects, the toxicological aspects and the clinical efficacy of liposomal amphotericin B, amphotericin B in colloidal dispersion, amphotericin B lipid complex, voriconazole and caspofungin. We discuss the use of these more recently introduced antifungal agents in terms of their safety, efficiency and cost. We also offer suggestions for the clinical use of these drugs in pulmonary and systemic infections, with an emphasis on the lower toxicity of the lipid formulations of amphotericin B in comparison with conventional medications. In addition, we explore the possibility of using voriconazole as the primary treatment for invasive infections such as aspergillosis, as well as those caused by Scedosporium spp. and Fusarium spp., together with that of using caspofungin to treat disseminated candidiasis and invasive aspergillosis.

Keywords: Aspergillosis; Lung diseases, fungal/drug therapy; Amphotericin b/administration & dosage;

RESUMO

Aborda-se sumariamente o espectro de ação, aspectos farmacológicos e toxicológicos e eficácia clínica de anfotericina B lipossomal, anfotericina B em dispersão coloidal, complexo lipídico de anfotericina B, voriconazol e caspofungina. Discute-se o uso desses antifúngicos mais recentes considerando a segurança, a eficiência e o custo da terapia. Sugestões para o uso clínico dessas drogas em infecções pulmonares e sistêmicas são apresentadas, destacando-se a menor toxicidade das formulações lipídicas da anfotericina B em relação à medicação convencional, a possibilidade de terapia primária da aspergilose invasiva, scedosporiose e fusariose com voriconazol e a caspofungina como opção terapêutica na candidíase disseminada e na aspergilose invasiva.

Palavras-chave: Aspergilose; Pneumopatias fúngicas/quimioterapia; Anfotericina B/administração & dosagem;

INTRODUÇÃO

Para o controle das diversas infecções pulmonares causadas por fungos existe um reduzido número de drogas utilizáveis na prática clínica. Tendo atividade limitada a poucos agentes, as sulfonamidas abriram, por volta de 1940, a terapia dos doentes com micoses sistêmicas. Na década seguinte foi disponibilizada a anfotericina B, cujo espectro antifúngico e eficácia a colocaram na posição, ainda mantida, de droga de referência no controle de infecções viscerais e disseminadas. A 5-fluorocitosina, pouco útil em uso isolado, foi considerada como droga sinérgica da anfotericina B, principalmente contra criptococo. O grupo de drogas azólicas teve o uso clínico iniciado em meados da década de 1970, causando grande impacto na terapia antifúngica, pelo seu largo espectro de ação e, a partir do cetoconazol, pela facilidade da administração oral.
Aos imidazólicos juntaram-se, nos anos 1990, os triazólicos (fluconazol e itraconazol), com maior biodisponibilidade e atividade mais intensa.
Recentemente, foi liberado para uso médico o voriconazol, um triazólico de segunda geração com espectro de ação mais amplo do que os azólicos anteriores, e aguardam-se o posaconazol, o ravuconazol e outros novos derivados. Nos últimos quinze anos também foram desenvolvidas as formulações lipídicas de anfotericina B e duas novas classes de antifúngicos: as alilaminas, representadas pela terbinafina, com maior emprego em micoses da pele e unha, e as equinocandinas, das quais a caspofungina é a mais conhecida no Brasil.

Esta revisão compreende uma apresentação dos antifúngicos mais recentes e das características dos respectivos grupos de drogas, assim como da utilidade dos novos fármacos no controle das infecções pulmonares causadas por fungos.

ANFOTERICINA B

A anfotericina B agrupa-se, juntamente com a nistatina, aos antibióticos poliênicos, cuja estrutura é macrocíclica e caracterizada por átomos de carbono divalentes dispostos em série. Atua como fungicida ligando-se ao ergosterol, esteróide presente na membrana de fungos sensíveis, alterando a permeabilidade desta e causando a perda de constituintes citoplasmáticos. Adicionalmente, leva a uma lesão oxidativa que resulta em alterações metabólicas prejudiciais à sobrevida celular.(1) Em menor escala, a anfotericina B liga-se também ao colesterol da membrana das células humanas, alterando-as e provocando efeitos adversos. Seu espectro de ação antifúngica abrange os agentes etiológicos das principais micoses endêmicas: Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans var. neoformans e var. gattii e Sporothrix schenckii. Tem boa atividade contra espécies de Candida, embora algumas poucas amostras de Candida não albicans possam ser resistentes. Atua contra Aspergillus fumigatus, mas a sensibilidade de outras espécies de Aspergillus é variável. Susceptibilidade variada também é observada para zigomicetos (Mucor, Rhizopus) e Fusarium spp. Certos microorganismos causadores de infecções fúngicas oportunistas são geralmente resistentes à anfotericina B, a exemplo de Trichosporon spp., Pseudallescheria boydii, Cladosporium spp. e Phialophora spp.(1)

A formulação convencional da anfotericina B, para uso médico, associa a esta droga o desoxicolato de sódio, cuja finalidade é solubilizá-la em água e estabilizar a suspensão na forma de micélios. A aplicação por via endovenosa, em infusão lenta, é necessária para se obter níveis úteis no sangue e tecidos. A dose diária única de 1 mg/kg de peso corporal resulta em concentrações séricas máximas aproximadas de 1 a 2 µg/ml na primeira hora após a infusão, e estima-se a sua meia-vida inicial em 24 a 48 horas. A anfotericina B convencional alcança maiores concentrações no fígado, baço, rins e pulmões.(2) A fração circulante, cerca de 95% da qual se liga a proteínas, colesterol e hemácias, tem seu nível reduzido lentamente, possibilitando que o antibiótico seja ministrado, na fase de consolidação do tratamento, em intervalos de 48 a 72 horas. A principal via de excreção é a renal, mas há também eliminação por via hepatobiliar, e presume-se que parte da droga seja metabolizada.(1)

A anfotericina B produz freqüentes efeitos adversos, quer relacionados à infusão, quer tardios, por toxicidade celular e tecidual. As reações imediatas à infusão decorrem da liberação de interleucinas e prostaglandinas, manifestando-se como febre, calafrios, taquicardia, hipertensão arterial, náuseas, vômitos e taquipnéia. A intensidade dessas reações imediatas varia conforme o paciente e diminui com a progressão do tratamento. Os efeitos adversos tardios relacionam-se diretamente com a dose cumulativa recebida de anfotericina B e, também, com a sensibilidade e condições orgânicas do paciente. Mais comuns são a nefrotoxicidade e a anemia, que requerem correção de doses e de intervalos da administração e eventualmente obrigam a uma suspensão da terapia. Outras reações adversas incluem plaquetopenia, dispnéia, hipotensão arterial, arritmia cardíaca e toxicidade neurológica, além de tromboflebite no local de aplicação.(3)

O uso clínico da anfotericina B é limitado pelos efeitos adversos e necessidade de aplicação endovenosa. Portanto, o antibiótico é mais empregado em casos de infecções fúngicas invasivas, particularmente em imunossuprimidos, na doença disseminada em imunocompetentes e em situações especiais, como neuromicoses ou na ausência de outra droga eficaz. Constituem indicações primárias de terapia com anfotericina B casos de criptococose, aspergilose, infecções disseminadas por Candida spp resistente a triazólicos e infecções por certos agentes de feohifomicose e de hialohifomicose.

Formulações lipídicas de anfotericina B
Lipossomos e outras estruturas lipídicas são utilizados para transportar e aumentar o índice terapêutico de fármacos. Três formulações lipídicas de anfotericina B estão disponíveis para uso médico: lipossomal, em dispersão coloidal e em complexo lipídico. A incorporação a partículas ou macromoléculas de lipídeos modifica sua farmacocinética e distribuição tecidual. Os compostos são retirados da circulação pelo sistema monocítico-macrofágico, e a anfotericina B é liberada dos lipídeos no interior das células. Quando transportada por lipídeos, a anfotericina B atinge maiores concentrações no fígado e no baço do que a formulação desoxicolato, mas no rim seus níveis são menores. Isto explica a menor nefrotoxicidade das preparações lipídicas, que são, por outro lado, discretamente mais hepatotóxicas do que a medicação convencional.(4)
Mesmo pacientes com lesão renal ou com anemia induzida por anfotericina B desoxicolato podem completar o tratamento com as formulações lipídicas, em geral sem agravamento destes efeitos adversos.(5) Assim, o principal benefício destas preparações é a maior segurança quanto à toxicidade celular no uso prolongado da anfotericina B.

Em relação à medicação convencional, as formulações lipídicas apresentam menor atividade in vitro sobre leveduras e fungos filamentosos.(6) Nas infecções experimentais com fungos, as três preparações lipídicas da anfotericina B lipídica em geral necessitam de doses maiores para igualar ou, eventualmente, superar a ação antifúngica da medicação convencional.(7-9) A maioria dos estudos clínicos, abertos ou controlados, mostraram eficácia comparável entre a anfotericina B desoxicolato - 0,6 a 1,5 mg/kg de peso corporal/dia - e formulações lipídicas administradas em doses três a seis vezes maiores.(10) Em razão do alto custo destes fármacos, alguns serviços médicos tratam os pacientes com uma mistura de anfotericina B desoxicolato e uma solução de lipídeos para nutrição parenteral (Intralipid®, Lipofundin®). Trata-se de uma preparação lipídica improvisada, de igual eficácia e menos segura do que a anfotericina B convencional, mas que pode ser menos nefrotóxica.(11) As características principais das três formulações lipídicas licenciadas para uso médico são apresentadas a seguir.

Anfotericina B lipossomal (L-Amb)
Comercializada com o nome de Ambisome, nesta formulação o antibiótico está incorporado em lipossomos, microesferas lipídicas com 55 a 75 nm de diâmetro, que são preparadas com lecitina de soja, colesterol e diestearoilfosfatidilglicerol. Recomendam-se doses diárias de 3 mg de anfotericina B/kg de peso corporal, embora um estudo controlado não tenha mostrado superioridade da terapia com dosagem acima de 1 mg/kg de peso/dia.(12) Doses elevadas, de até 10 mg/kg de peso/dia, associam-se com melhores respostas em infecções experimentais,(13) sendo eventualmente empregadas em humanos. Em relação a outras formulações lipídicas e à convencional, a L-Amb alcança concentrações séricas máximas muito elevadas (10 a 35 g/ml, após 3 mg/kg), porém a maior parte da anfotericina permanece nos lipossomos e, provavelmente, não ativa. Os níveis encontrados nos pulmões de pacientes tratados com L-Amb e posteriormente autopsiados sugerem menor distribuição da L-Amb para esta víscera em relação à formulação convencional.(14) A L-Amb tem baixa toxicidade, a menor dentre todas as formulações, tanto imediata como crônica, possibilitando infusão rápida e uso seguro de doses de até 5 mg/kg/dia.(4) Quanto à eficácia, a L-Amb foi avaliada principalmente como terapia empírica para pacientes com neoplasias hematológicas. Em estudos controlados com pacientes neutropênicos febris, a L-Amb mostrou eficácia superior(15) ou equivalente à anfotericina convencional.(16) Pacientes com sorologia positiva para o vírus da imunodeficiência humana com meningite criptocócica mostraram resposta global semelhante para as duas formulações, mas tiveram líquido cefalorraquiano com cultura negativa mais rapidamente quando tratados com L -Amb do que com a anfotericina desoxicolato.(17) Pacientes com câncer e aspergilose invasiva, a maioria com envolvimento pulmonar, mostraram 54% a 63% de resposta radiológica quando medicados com L-Amb.(12) A mesma formulação avaliada em diversos tipos de imunossupressão proporcionou a cura de 59% a 77% de pacientes com aspergilose e de 56% a 79% de doentes com candidíase.(18-20)

Anfotericina B em dispersão coloidal (ABCD)
Nesta formulação (Amphocil®), a anfotericina B está contida, juntamente com sulfato de colesterol, em microdiscos com diâmetro médio de 122 nm. Sugere-se o uso de doses diárias únicas de 3 a 4 mg/kg de peso corporal, mas a ABCD tem sido utilizada em doses entre 1 e 8 mg/kg de peso/dia. Os níveis sanguíneos máximos são iguais ou inferiores aos da medicação convencional e um estudo farmacocinético em ratos também mostrou baixas concentrações no tecido pulmonar.(21) Embora seja menos nefrotóxica, são comuns as reações imediatas à ABCD, que deve ser infundida lentamente. Avaliada como terapia empírica em neutropênicos febris, a ABCD mostrou eficácia comparável à da formulação convencional.(22) Em um estudo controlado, mostrou-se igualmente eficiente no tratamento de pacientes com aspergilose invasiva.(23) Em estudos abertos, a ABCD em imunossuprimidos resultou em resposta completa ou parcial em 57% a 58% de casos de candidíase e em 34% a 39% de aspergilose.(24-25)

Complexo lipídico de anfotericina B (ABLC)
O ABLC é um complexo macromolecular de anfotericina B com dimiristoilfosfatidilcolina e dimiristoilfosfatidilglicerol, constituindo partículas em formato de roseta de fitas, com tamanhos entre 1,6 e 11m (Abelcet®). Adultos e crianças recebem o equivalente a 5 mg de anfotericina/kg de peso corporal/dia, dosagem que permite alcançar concentrações séricas máximas semelhantes às da anfotericina B desoxicolato. Os níveis no tecido pulmonar podem superar os da droga convencional com o uso de doses mais elevadas.(7) O ABLC não apresenta vantagem quanto às reações relacionadas com a infusão, mas sua toxicidade renal é menor. Quando avaliado em pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana 1 e meningite criptocócica, não foi observada diferença no percentual de respostas favoráveis entre anfotericina desoxicolato e ABLC, porém muitos pacientes deste último grupo mantinham cultura positiva para criptococo no final do tratamento.(26) Em estudos não controlados em pacientes com infecções oportunistas, o ABLC mostrou eficácia de 42%, 67% e 100% em casos de aspergilose, de 66%, 67% e 100% na candidíase, de 71% na zigomicose e de 82% na fusariose.(27-29)

DROGAS AZÓLICAS

Os azólicos são quimioterápicos antifúngicos caracterizados por um anel pentagonal na estrutura molecular, o qual contém três átomos de carbono e dois de nitrogênio (imidazólicos), ou dois de carbono e três de nitrogênio (triazólicos). Considerando as drogas de uso sistêmico, o primeiro subgrupo compreende o miconazol e o cetoconazol e o último, o fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol e ravuconazol. Os azólicos atuam sobre enzimas do citocromo P450 dos fungos, bloqueando a demetilação do lanosterol e a síntese de ergosterol, o que altera a permeabilidade da membrana e a viabilidade fúngica. Também agem modificando a síntese de lipídeos e inativando enzimas do processo oxidativo dos fungos. Os azólicos, principalmente os imidazólicos, exercem ação apenas fungistática. Alterações na enzima C-14-alfademetilase e aumento do efluxo das drogas são causas de resistência aos azólicos, a qual foi constatada particularmente em Candida não albicans.(30)

Todos os azólicos têm meia-vida sérica suficientemente longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia. O fluconazol tem excelente biodisponibilidade, alcançando boas concentrações em diferentes fluídos orgânicos, inclusive no líquido cefalorraquiano, e 75% da dose oral é excretada por via urinária. O cetoconazol e o itraconazol apresentam menor biodisponibilidade por dependerem de pH gástrico inferior a 3 para sua solubilização e absorção, que é parcial. Não alcançam níveis úteis no líquido cefalorraquiano e na urina, e são metabolizados no fígado e excretados por via biliar. As concentrações de itraconazol no fígado, pulmão e osso superam o nível sérico. Os principais efeitos adversos das drogas azólicas relacionam-se com intolerância gastrintestinal, hepatotoxicidade, hipersensibilidade e, para o cetoconazol em doses elevadas, ginecomastia e irregularidades menstruais. São drogas teratogênicas e não devem ser administradas a gestantes. Várias classes de drogas interagem com os azólicos, quer reduzindo os níveis séricos do antifúngico (rifampicina, isoniazida, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), quer elevando os níveis de outros fármacos (ciclosporina, digoxina, terfenadina, warfarina, benzodiazepínicos e inibidores de protease do vírus da imunodeficiência humana 1).(30)

O espectro de ação dos imidazólicos e triazólicos abrange os agentes de paracoccidioidomicose, histoplasmose, coccidioidomicose, criptococose, blastomicose norte-americana e dermatomicoses. A maioria das espécies de Candida mostra susceptibilidade aos azólicos, notando-se que C.krusei e C.glabrata são menos susceptíveis. O itraconazol atua adicionalmente contra Aspergillus fumigatus e diversas outras espécies desse gênero, sendo uma alternativa à anfotericina no tratamento de pacientes com aspergilose, além de ser o principal recurso na terapia antifúngica de pacientes com micoses sistêmicas endêmicas. O cetoconazol também é empregado no controle destas últimas infecções, porém é limitado a casos não graves. O fluconazol mostra boa atuação e é preferido no tratamento de pacientes com infecções por espécies sensíveis de Candida, além de ser utilizado na criptococose e nas infecções urinárias e do sistema nervoso central por fungos susceptíveis.
O voriconazol, o posaconazol e o ravuconazol são triazólicos de segunda geração, resultantes de modificações na estrutura química de, respectivamente, fluconazol e itraconazol. Representam avanços na terapêutica das infecções fúngicas por terem o espectro de ação ampliado.(31) O voriconazol, já disponibilizado para uso médico, (V Fend®) é apresentado a seguir.

Voriconazol
Esta droga mantém as propriedades gerais dos azólicos, porém bloqueia mais intensamente a síntese de ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser fungicida. Mostra ação in vitro sobre espécies de Aspergillus mais intensa do que o itraconazol, inclusive sobre o A. terreus, que comumente é resistente à anfotericina B. Tem atividade sobre muitas espécies de Fusarium, Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris e sobre Scedosporium apiospermum/Pseudallescheria boydii. É fungistático para espécies de Candida, inclusive aquelas resistentes ao fluconazol, Cryptococcus spp. e Trichosporon spp., agindo também sobre fungos de micoses endêmicas.(31-32)

O voriconazol é usado por via oral ou endovenosa na dosagem de 6 mg/kg de peso a cada doze horas no primeiro dia, seguindo-se 4 mg/kg de peso a cada doze horas. Adultos recebem por via oral um comprimido com 200 mg a cada doze horas (100 mg a cada doze horas, para pacientes com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentração sérica máxima entre 4 a 6 µg/ml no estado de equilíbrio.(33)
A absorção não depende de acidez gástrica e a biodisponibilidade da droga oral é boa. O voriconazol alcança níveis inibitórios para fungos no encéfalo e no líquido cefalorraquiano. Por ser metabolizado e excretado pelo fígado, é necessário ajustar a dosagem ou evitá-lo quando há insuficiência hepática. Em casos de insuficiência renal moderada a grave é contra-indicada a administração endovenosa, pelo risco de acúmulo do veículo ciclodextrina.(32) Efeitos adversos são freqüentes, mas geralmente benignos. Além daqueles comuns aos azólicos, cerca de 30% dos pacientes apresentam distúrbios visuais - discriminação de cores alterada, visão borrada, fotofobia - na primeira semana de terapia, sintomas que se atenuam e desaparecem a seguir. Reações de hipersensibilidade, desde exantemas discretos até reações graves, também foram relatadas. O uso clínico de voriconazol vem sendo feito principalmente em infecções por Aspergillus spp. e por outros fungos oportunistas. Um estudo randomizado em pacientes com aspergilose pulmonar invasiva mostrou a superioridade deste triazólico sobre a anfotericina B, tanto em relação a respostas favoráveis, como na sobrevida.(34) Em estudos abertos com imunossuprimidos e aspergilose invasiva, verificou-se resposta completa ou parcial à terapia primária com voriconazol em 59%(35) e 66%(36) dos pacientes, resultados considerados melhores ou equivalentes aos controles históricos. Em casos de candidemia em pacientes não neutropênicos, um estudo randomizado mostrou eficácia comparável entre voriconazol e anfotericina B desoxicolato.(37) Resultado semelhante foi observado entre as duas medicações no percentual de sucesso no tratamento empírico de pacientes com neutropenia e febre persistente.(38) O voriconazol constitui um recurso terapêutico importante em certas infecções por fungos comumente resistentes à anfotericina B, a exemplo de Scedosporium spp. e Pseudallescheria boydii.(36,39) Contudo, algumas espécies ou amostras de fungos oportunistas são resistentes.(39)

EQUINOCANDINAS

Equinocandinas são lipopeptídeos semi-sintéticos com estrutura química de hexapeptídeos cíclicos ligados a uma cadeia lateral de ácido graxo. Três drogas - caspofungina, micafungina e anidulafungina - chegaram à fase de investigação clínica, das quais a primeira está licenciada para uso clínico (Cancidas®). Diferentemente da anfotericina B e dos azólicos, as equinocandinas têm como alvo a parede celular, inibindo enzima ligada à síntese de beta (1.3) D glucana.(40) A glucana na forma de microfibrilas é um dos principais componentes da parede celular fúngica.
O bloqueio de sua síntese resulta em desequilíbrio osmótico, prejudicando a viabilidade do microorganismo. Equinocandinas agem in vitro sobre diversas leveduras e fungos filamentosos, porém em infecções experimentais é relevante somente a sua atividade sobre espécies de Candida e de Aspergillus. Para este último agente, ela é apenas fungistática.(31,41) Os efeitos adversos são menos freqüentes do que com a anfotericina B e a interação com outros medicamentos é menor do que com as drogas azólicas. Contudo, a administração exclusivamente endovenosa e o restrito espectro de ação limitam o uso clínico das equinocandinas a infecções mais graves por Candida e Aspergillus.

Caspofungina
Esta droga é um derivado semi-sintético da pneumocandina B, produto natural de Glarea lozoyensis. Tem ação fungicida sobre diferentes espécies de Candida, incluindo as amostras resistentes a fluconazol e anfotericina B. C. guilliermondii é menos sensível e algumas amostras desta espécie sofrem ação apenas fungistática. A caspofungina em concentrações similares às alcançadas no plasma de pacientes inibiu a maioria das amostras de diferentes espécies de Aspergillus, inclusive as resistentes ao itraconazol.(41) As concentrações mínimas inibitórias são maiores para A. terreus e A. nidulans.

A caspofungina é administrada por via endovenosa, em períodos de uma hora. Por não ter sido suficientemente avaliada em crianças, é recomendada apenas para adultos, que recebem dose de 70 mg no primeiro dia e de 50 mg nos dias seguintes. Com este esquema terapêutico, as concentrações séricas médias da droga são superiores a 1 µg/ml, suficientes para inibição de Candida e Aspergillus. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a dose deve ser reduzida a 35 mg/dia. Por outro lado, a dose diária deve ser mantida em 70 mg quando são administrados simultaneamente medicamentos indutores do metabolismo, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, dexametasona, fenitoína e carbamazepina. Estudos em animais sugerem distribuição preferencial da caspofungina para o fígado e níveis reduzidos no encéfalo.
A droga é excretada por via urinária e hepática após sofrer hidrólise e acetilação. Não deve ser administrada com ciclosporina, pois este medicamento inibe a captação hepática e eleva os níveis do antifúngico.(40)

A caspofungina pode eventualmente provocar reações durante a infusão, pois sua estrutura polipeptídica possibilita o surgimento de sintomas decorrentes da liberação de histamina. Outros efeitos adversos foram observados, como febre, cefaléia, náuseas, vômitos, eosinofilia, elevação de enzimas hepáticas e tromboflebite. No tratamento da candidíase orofaringiana ou esofágica, a caspofungina mostrou eficácia comparável à da anfotericina B convencional(42) e do fluconazol.(43) O sucesso terapêutico também foi comparável entre a anfotericina B convencional e a equinocandina em casos de candidemia e peritonite por diversas espécies de Candida.(44) Na aspergilose invasiva, verificou-se resposta favorável à caspofungina em 45% dos pacientes, resultado superior aos 17% de eficácia obtidos em controle histórico.(45) Um estudo randomizado em pacientes com neutropenia febril mostrou resposta favorável de 34% deles, tanto para caspofungina, como para anfotericina B lipossomal.(46)

USO CLÍNICO DOS NOVOS ANTIFÚNGICOS

Formulações lipídicas da anfotericina B
A despeito do uso continuado durante algumas décadas, a anfotericina B permanece como o padrão ouro da terapia antifúngica sistêmica. Atua rapidamente e causa danos letais na maioria dos agentes de micoses endêmicas e oportunistas, sendo ainda pouco importante o desenvolvimento de resistência ao antibiótico. As formulações lipídicas da anfotericina B surgiram com o objetivo de torná-la menos tóxica e, com a administração de doses diárias maiores, mais eficaz. O uso clínico dessas anfotericinas lipídicas, em substituição à tradicional formulação desoxicolato, passa pela análise da eficácia, da segurança e do custo das medicações.

Investigações clínicas aleatorizadas revelaram, de um modo geral, eficácia equivalente entre a anfotericina B convencional e as formulações lipídicas, particularmente em séries de casos com agente etiológico fúngico identificado. Com exceção da histoplasmose, em que a anfotericina B lipossomal proporcionou maior percentual de resposta favorável,(47) na criptococose,(17,26) candidíase,(10) aspergilose(23) e na terapia empírica da neutropenia com febre persistente(16,22) verificou-se eficácia similar entre as novas formulações e a anfotericina B convencional. Não obstante essas observações, aceita-se que uma das indicações de uso das preparações lipídicas é para doentes nos quais houve falência presumida da anfotericina B desoxicolato, utilizando-se o critério de resposta favorável não obtida após dose acumulada de 500 mg do antibiótico.(48) Nesta condição, supondo que o fungo seja susceptível e especialmente na terapia empírica de doentes imunossuprimidos, são empregadas doses diárias maiores do que as da anfotericina B convencional, dentro da faixa terapêutica recomendada para L-Amb, ABCD ou ABLC.

Não existe número suficiente de estudos controlados que permitam distinguir, comparativamente, a eficácia clínica das três formulações lipídicas em sua atuação sistêmica.(49) Cada qual possui características farmacocinéticas e farmacodinâmicas específicas e diferentes da anfotericina B desoxicolato, o que pode implicar respostas diferentes no controle de infecções em determinados órgãos e sistemas. L-Amb, ABCD e ABLC acumulam-se no fígado e baço mais do que a formulação convencional. Isto aparentemente representa vantagem para o combate de microorganismos sensíveis que se alojam preferencialmente em células do sistema monocítico-macrofágico (reticuloendotelial), a exemplo de histoplasma e leishmânia. Por outro lado, os níveis de anfotericina B originada das formulações lipídicas são, aparentemente, iguais ou menores em outras vísceras, com exceção da L-Amb para o sistema nervoso central, onde atinge concentração igual ou superior à droga convencional.(10) Apesar da escassez de informações sobre a farmacodinâmica das medicações veiculadas por lipídeos em humanos, algumas evidências disponíveis sugerem que a concentração da anfotericina B distribuída aos pulmões não é superior à obtida com o medicamento convencional. Alguns estudos experimentais(7,50) e clínicos(51) mostraram menor capacidade da anfotericina B lipídica no controle de infecções fúngicas pulmonares. Por outro lado, diversas investigações clínicas, aleatorizadas ou abertas, demonstraram a eficácia de tais formulações. Clinicamente, considera-se que as três preparações lipídicas são similarmente efetivas e que não superam claramente a anfotericina B convencional como terapia inicial de infecções fúngicas pulmonares.(49)

A maior motivação para uso terapêutico das formulações lipídicas advém de sua comprovada menor nefrotoxicidade. A L-Amb tem o benefício adicional da baixa incidência de efeitos imediatos à infusão. O elevado custo desses medicamentos, entretanto, limita fortemente sua utilização rotineira na terapêutica. Sua administração é mais comumente indicada quando o paciente requer anfotericina B como antifúngico mais apropriado, mas cujos níveis de creatinina sérica se mantêm acima de 2,5 a 3,0 mg/dL, a despeito de medidas para reduzir a nefrotoxicidade da anfotericina B desoxicolato, como a redução da dose diária até 0,3 a 0,4 mg/kg de peso. O doente com forte reação à infusão da droga convencional, não controlada com pré-medicação ou diminuição da velocidade de administração, também será beneficiado com sua substituição por L-Amb. Nos casos de uso seqüencial de formulações lipídicas para atenuar ou evitar os efeitos adversos da anfotericina B convencional, a dose total da droga permanece a mesma, computando-se a quantidade já administrada. Pacientes já em recuperação clínica, no momento da substituição pela ocorrência de efeitos adversos, podem manter a boa resposta, mesmo com dose diária de anfotericina B lipídica igual à da droga convencional.(5)

Azólicos e equinocandinas
Drogas azólicas ou equinocandinas são igualmente empregadas na terapia primária de infecções fúngicas sistêmicas, ou secundariamente, após falência e intolerância à anfotericina B desoxicolato. A seleção dos antifúngicos leva em consideração especialmente a susceptibilidade do agente causal provável ou definido, a existência de apresentações para uso endovenoso e oral, interações medicamentosas e o custo do tratamento.(52) Sendo medicações dispendiosas, o voriconazol e a caspofungina são comumente reservados para o tratamento de infecções graves ou não responsivas a outros antifúngicos. Infecções pulmonares por fungos filamentosos ou dimórficos, em pacientes não graves, são geralmente tratadas com itraconazol quando o agente etiológico for sensível a esta droga. O cetoconazol é uma alternativa ao itraconazol, porém sua biodisponibilidade e eficácia são menores. Aspergilose invasiva, fusariose e scedosporiose podem ser controladas mais eficazmente com voriconazol ou, na primeira enfermidade, também com caspofungina. Infecções por espécies susceptíveis de Candida e outras leveduras encontram no fluconazol um antifúngico de eficácia conhecida e custo médio. Nos processos infecciosos por Candida spp. resistente a fluconazol e anfotericina B, ou quando houver intolerância a estas medicações, recorre-se à caspofungina ou a outra equinocandina.(53) O Quadro 1 sumariza as principais opções terapêuticas para as infecções fúngicas endêmicas e oportunistas mais comuns no Brasil.(53-59)

Quadro 1- Terapia antifúngica para adultos com micoses pulmonares e sistêmicas
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Itra: itraconazol; SMX-TMP: sulfametoxazol-trimetoprim; (g): seqüência de tratamento; Anf B-d: anfotericina B desoxicolato (convencional); dose t: dose total; Ceto: cetoconazol; Fluco: fluconazol; Vorico: voriconazol; Anf B-l: formulação lipídica de anfotericina B (lipossomal - L-Amb; em dispersão coloidal - ABCD; ou complexo lipídico - ABLC); Caspo: caspofungina.
* Período variável de tratamento, conforme a gravidade do caso; pacientes que não preenchem os critérios de cura clínica e laboratorial, ou imunodeficientes, podem requerer maior tempo de terapia antifúngica.



Terapia antifúngica combinada
O tratamento combinado com dois ou mais antifúngicos, salvo em determinadas condições, requer cuidado pela possibilidade de antagonismo entre as drogas. A associação de anfotericina B e 5-fluorcitosina apresenta sinergismo e é a terapia inicial da criptococose e em certos casos de candidíase e de aspergilose. O mesmo efeito foi evidenciado para fluconazol e 5-fluorcitosina na criptococose e candidíase. Porém, a combinação de anfotericina B e drogas azólicas pode resultar em eficácia menor do que a da primeira droga em uso isolado, ou simplesmente, em ausência de sinergismo. De modo geral, evita-se o uso conjunto de itraconazol e outros azólicos com anfotericina B e, se possível, o uso deste antibiótico em seqüência a um curso terapêutico com as primeiras drogas. Terbinafina, equinocandinas e voriconazol estão sendo investigados combinados entre si e com antifúngicos tradicionais, em infecções produzidas em animais e, experimentalmente, em pacientes com infecções fúngicas graves. Os resultados são variáveis e ainda não foi possível evidenciar claramente outras associações com efeito sinérgico na eficácia antifúngica.(60)

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* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo - USP - Ribeirão Preto (SP) Brasil.
1. Professor Associado do Departamento de Clínica Médica, Divisão de Moléstias Infecciosas e Tropicais, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo - USP - Ribeirão Preto (SP) Brasil.
Endereço para correspondência: Roberto Martinez. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP, Departamento de Clínica Médica. Av. Bandeirantes, 3.900 - CEP: 14048-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil. Email: rmartine@fmrp.usp.br
Recebido para publicação em 15/2/06. Aprovado, após revisão, em 16/2/06.