ABSTRACT

In patients with myositis, the lung is commonly involved, and the presence of anti-aminoacyl-tRNA synthetase (anti-ARS) antibodies marks the presence or predicts the development of interstitial lung disease (ILD). A distinct clinical entity-antisynthetase syndrome-is characterized by the presence of anti-ARS antibodies, myositis, ILD, fever, arthritis, Raynaud's phenomenon, and mechanic's hands. The most common anti-ARS antibody is anti-Jo-1. More recently described anti-ARS antibodies might confer a phenotype that is distinct from that of anti-Jo-1-positive patients and is characterized by a lower incidence of myositis and a higher incidence of ILD. Among patients with antisynthetase syndrome-related ILD, the response to immunosuppressive medications is generally, but not universally, favorable.

Keywords: Lung diseases, interstitial; Pneumonia; Infection.

RESUMO

Em pacientes com miosite, é comum o comprometimento pulmonar, e a presença de anticorpos anti-aminoacil-RNAt sintetase (anti-ARS) é preditora da presença ou do desenvolvimento de doença pulmonar intersticial (DPI). Uma entidade clínica distinta - a síndrome antissintetase - é caracterizada pela presença de anticorpos anti-ARS, miosite, DPI, artrite, fenômeno de Raynaud e "mãos de mecânico". O mais comum anticorpo anti-ARS é o anti-Jo-1. Anticorpos anti-ARS mais recentemente descritos podem conferir um fenótipo que é distinto daquele de pacientes com positividade para anti-Jo-1, sendo caracterizado por uma menor incidência de miosite e uma maior incidência de DPI. Nos pacientes com DPI relacionada à síndrome antissintetase, a resposta a medicações imunossupressoras é em geral favorável.

Palavras-chave: Pneumonias intersticiais idiopáticas; Pneumonia; Infecção.

Introdução

As miopatias inflamatórias idiopáticas (MII) são um grupo heterogêneo de doenças musculares adquiridas caracterizadas por diversos tipos e graus de inflamação musculoesquelética. Três principais subtipos são reconhecidos: miosite de corpos de inclusão, polimiosite (PM) e dermatomiosite (DM). Entretanto, com exceção do comprometimento cutâneo, PM e DM são tão semelhantes que os autores frequentemente usam o termo "PM/DM" para se referir a elas.

Embora a fraqueza musculoesquelética progressiva sem envolvimento facial ou ocular seja a manifestação típica tanto da PM como da DM, manifestações que não envolvam os músculos esqueléticos são comuns e podem ser mais clinicamente significativas que a miosite. Por exemplo, anormalidades no mecanismo de deglutição, comprometimento cardíaco e doença pulmonar são frequentemente encontrados em pacientes com PM/DM. Na verdade, as manifestações pulmonares diretas ou indiretas da PM/DM são uma importante causa de morbidade e mortalidade. Em 5% dos pacientes com PM/DM, a fraqueza da musculatura respiratória leva a hipoventilação, o que resulta em atelectasia e complica a pneumonia.(1) A pneumonia aspirativa secundária a disfunção da musculatura faríngea é uma doença potencialmente fatal que ocorre em 17% dos pacientes com PM/DM.(2) A doença pulmonar intersticial (DPI) é uma complicação há muito reconhecida, descrita pela primeira vez na década de 1950.(3) Devido principalmente à sensibilidade da radiografia de tórax, a DPI é atualmente reconhecida como a mais comum manifestação não-musculoesquelética da doença; de metade a três quartos dos pacientes com PM/DM apresentam evidência de DPI em TCAR de tórax.(4,5)

Autoanticorpos podem ser detectados no soro de 50% dos pacientes com PM/DM; esses autoanticorpos são anticorpos associados à miosite (AAM) e anticorpos específicos para a miosite (AEM).(6) Os AAM não são exclusivos da PM/DM e são encontrados em diversas doenças autoimunes. Os AEM são divididos em AEM direcionados aos seguintes: componentes de um complexo remodelador do nucleossomo (anti-Mi-2)(7); um complexo macromolecular envolvido na degradação e no processamento do RNA (anti-PM/Scl)(8); ribonucleoproteínas envolvidas no transporte translacional (anti-partícula de reconhecimento de sinal, ou anti-PRS); e ribonucleoproteínas envolvidas na síntese de proteínas (anti-aminoacil-RNAt sintetase - anti-ARS - também conhecida como anticorpos antissintetase).(9)

Um subgrupo específico de pacientes com PM/DM apresenta uma síndrome clínica que consiste na presença de anticorpos anti-ARS, DPI, e algumas das seguintes características clínicas: febre, artralgias, fenômeno de Raynaud e exantema nas mãos (também conhecido como "mãos de mecânico"). Essa combinação de achados é chamada de síndrome antissintetase (AS). Neste artigo, revisamos os dados a respeito de DPI relacionada a PM/DM, com atenção especial à síndrome AS.

Síndrome AS

História

A associação entre PM/DM e manifestações extraesqueléticas é reconhecida desde a década de 1950,(3) embora somente na década de 1990 a síndrome AS tenha sido definida como uma entidade clínica única.
Em 1990, Marguerie et al. descreveram uma série de 29 indivíduos com PM/DM e características clínicas adicionais, como fenômeno de Raynaud, artrite inflamatória, DPI e um punhado de anticorpos anti-ARS, como anti-Jo-1, PL-7 e PL-12.(10) Em um estudo posterior, Love et al. aprofundaram esses achados ao analisar uma coorte de pacientes com PM/DM estratificados de acordo com o perfil de autoanticorpos.(11) Os autores reconheceram diferenças significativas entre os sinais, sintomas, imunogenética e prognóstico dos subgrupos. Em particular, a probabilidade de febre, dispneia, mãos de mecânico, artrite e DPI revelou-se maior nos pacientes com PM/DM que apresentavam anticorpos anti-ARS do que naqueles que não apresentavam tais anticorpos.

Autoanticorpos

Embora AAM sejam comuns, eles não são vistos em todos os pacientes com PM/DM; anticorpos antinucleares (AAN), anticorpos anti-SSA/Ro e anticorpos anti-ribonucleoproteína U1 (anti-RNP-U1) são encontrados em 52%, 12% e 11% desses pacientes, respectivamente.(11) Por outro lado, AEM parecem definir fenótipos clínicos específicos. Anticorpos anti-Mi-2 são encontrados em 4-14% dos pacientes com PM/DM e estão associados a comprometimento cutâneo difuso e sensível a esteroides.(7,9,12) Anticorpos anti-PM/Scl são encontrados em aproximadamente 8% dos pacientes que apresentam o fenótipo PM/esclerose sistêmica, que consiste tipicamente em manifestações cutâneas de esclerose sistêmica associadas a características clínicas semelhantes àquelas vistas em pacientes com anticorpos anti-ARS.(13,14) Autoanticorpos anti-PRS estão presentes em 4% dos pacientes com miosite e podem ser um presságio de prognóstico ruim, dada sua aparente associação com doença muscular grave e com envolvimento cardíaco que não responde bem a tratamento.(9,15,16)

Anticorpos anti-ARS direcionam-se contra enzimas citoplásmicas que catalisam a formação do complexo aminoacil-RNAt a partir de um aminoácido e seu RNAt cognato. Até agora, foram descritos oito anticorpos anti-ARS: anti-PL-7 (antitreonil)(17); anti-PL-12 (antialanil)(18); anti-OJ (anti-isoleucil)(19); anti-EJ (antiglicil)(19); anti-KS (antiasparaginil)(20); anti-ZO (antifenilalanil)(21); antitirosil(22); e anti-Jo-1 (anti-histidil).(23) Todos esses anticorpos direcionam-se a enzimas funcionalmente relacionadas e são mutuamente exclusivos em um dado paciente. Embora inicialmente se acreditasse que esses anticorpos representavam a presença geral de uma miosite autoimune, posteriormente tornou-se claro que eles eram na verdade marcadores de fenótipos clínicos da síndrome AS.(10)

O anticorpo anti-Jo-1 foi o primeiro anti-ARS a ser descoberto e caracterizado.(23) Talvez porque os outros anticorpos anti-ARS só tenham sido identificados mais recentemente e poucos laboratórios tenham a habilidade necessária para executar o teste que detecta sua presença, o anti-Jo-1 é o anticorpo anti-ARS mais comumente identificado, e a maioria dos dados clínicos sobre a síndrome AS baseia-se em pacientes que são anti-Jo-1 positivos. O anticorpo é encontrado em 20-30% dos pacientes com PM, em 5-10% daqueles com DM(11) e em 75% de todos os casos relatados nos quais um anticorpo anti-ARS esteja presente. O preditor mais contundente de DPI em PM/DM é a presença de anti-Jo-1 - mais de 70% dos pacientes que são anti-Jo-1 positivos apresentam DPI(4,24) - e é possível que a atividade da doença correlacione-se com os níveis desse anticorpo.(25) A importância de um resultado positivo para anti-Jo-1 no contexto de DPI sem nenhum outro critério para a síndrome AS ainda não é clara. Outros anticorpos anti-ARS são bem menos comuns: anti-PL-7 ou anti-PL-12 são detectados em 2-5% dos pacientes, e os demais (anti-OJ, anti-EJ, anti-KS, anti-ZO e antitirosil) são identificados em < 2% dos pacientes.(26)

Epidemiologia

Embora a incidência global de miopatias inflamatórias varie de 6 a 10 por 1.000.000 habitantes,(1,27) a incidência de positividade para anti-Jo-1 varia de 1,2 a 2,5 por milhão, com prevalência de 1,5 por 100.000 habitantes.(28,29) Em pacientes com síndrome AS anti-Jo-1 positiva, a média de idade no momento do diagnóstico é de 50 anos (variação, 22-74 anos).(10,30) Uma doença que afeta principalmente as mulheres, a média da razão mulher/homem na síndrome AS é de 2:1 (em alguns estudos, essa proporção chega a 13:1).(31) No Japão e nos EUA, pacientes com síndrome AS anti-Jo-1 positiva aparentemente apresentam fenótipos semelhantes.(32) Em um estudo com pacientes anti-Jo-1 positivos, a DPI mostrou-se mais grave nos negros do que nos brancos.(30) Há uma associação entre certos HLA e PM: dentre os pacientes anti-Jo-1 positivos, 91% são positivos para HLA-DR3 e 80% são positivos para HLA-DQ2.(11,33)

Características clínicas da síndrome AS

A população de pacientes com síndrome AS apresenta uma constelação de características clínicas e bioquímicas. A presença de um anticorpo anti-ARS, acompanhada de miosite, DPI ou ambas, é uma das características essenciais para o diagnóstico. Embora a artrite, as mãos de mecânico e o fenômeno de Raynaud apoiem o diagnóstico, sua presença não é necessária. No Quadro 1, propomos critérios para o diagnóstico da síndrome AS.
 




Miosite

A maioria dos pacientes anti-Jo-1 positivos apresenta PM, sendo que uma proporção menor apresenta DM ou síndromes sobrepostas (57% vs. 28% em um estudo).(31) A histopatologia muscular em pacientes anti-Jo-1 positivos difere daquela observada em pacientes negativos para tal anticorpo. Em contraste com os pacientes anti-Jo-1 negativos, nos quais há inflamação predominantemente endomisial e perivascular, os pacientes anti-Jo-1 positivos apresentam fragmentação do tecido conjuntivo perimisial associada a inflamação com predominância de macrófagos e, em casos raros, comprometimento vascular.(34)

A miosite não é universal e pode surgir após o diagnóstico de síndrome AS. Sabe-se que a miosite bioquímica precede a DPI em 12% dos pacientes com síndrome AS, ao passo que a DPI precede a miosite em 37% desses pacientes; em 50%, as duas surgem simultaneamente.(35)

Em um estudo recente, 31% dos pacientes que apresentaram DPI e anticorpos anti-Jo-1 preencheram os critérios para o diagnóstico de miosite no início do estudo, e 56% dos pacientes apresentaram miosite ao longo de um período de acompanhamento cuja mediana foi de 62 meses.(36) Uma vez que o diagnóstico de síndrome AS pode ocorrer na ausência de miosite (síndrome AS "amiopática"), a verdadeira incidência de miosite clinicamente significativa em pacientes anti-Jo-1 positivos com síndrome AS é desconhecida - a maioria das séries de casos tem exigido que se estabeleça, a priori, o diagnóstico de miosite.

Artrite e outras características

Na síndrome AS anti-Jo-1 positiva, a artrite, que é observada em até 75% dos pacientes,(24,31,37) é simétrica e envolve os punhos e articulações metacarpofalângicas, ao passo que as articulações interfalângicas proximais, os ombros, os joelhos e os cotovelos são menos afetados. A maioria dos sintomas articulares ocorre no início do curso da doença, é geralmente leve e desaparece com o tratamento da miosite. Na maioria dos pacientes com síndrome AS, tais sintomas não causam deformidades; entretanto, até um terço dos pacientes apresenta subluxação articular sem erosão e, ocasionalmente, calcinose periarticular.(38) Podem ocorrer derrames articulares com líquido sinovial inflamatório.(39) O fenômeno de Raynaud é comumente associado à presença de anticorpos anti-Jo-1,(24,31,37) mas mãos de mecânico são um achado raro.(31,37) Segundo relatos, febre ocorre em até 35% dos pacientes em algum ponto durante o curso da doença.(31,35)

Doenças associadas

A associação entre miopatias inflamatórias (particularmente DM) e malignidade é bem reconhecida. Estranhamente, anticorpos anti-ARS parecem conferir certo grau de proteção - indivíduos com tais anticorpos são menos propensos a apresentar malignidade.(40,41) Entretanto, dois casos de malignidade (um de adenocarcinoma pulmonar pouco diferenciado e um de câncer de colo) foram relatados em pacientes com DM, positividade para anticorpos anti-Jo-1 e características de síndrome AS.(42,43) Houve múltiplos relatos de casos de pacientes com síndrome
AS que apresentaram outras doenças clínicas, como sarcoidose,(44)
miastenia gravis,(45) espondilite anquilosante,(46) síndrome de Klinefelter(47) e doença de Kennedy (uma doença neuromuscular ligada ao cromossomo X).(48) Foi descrito também um caso de síndrome AS induzida, suspeita-se, por medicamentos.(49)

DPI

Dependendo dos critérios de inclusão, do método de investigação e do tempo de acompanhamento, até 75% dos pacientes com PM/DM apresentarão evidência de DPI no momento do diagnóstico de doença do tecido conjuntivo. Portanto, em pacientes com PM/DM e sintomas respiratórios, a DPI deve sempre ser incluída no diagnóstico diferencial.

Apresentação clínica

Em muitos pacientes com DPI relacionada à síndrome AS, a dispneia instala-se gradualmente (em questão de meses). Entretanto, em um subgrupo de pacientes, DPI, febre e insuficiência respiratória surgem abruptamente (ao longo de alguns dias ou semanas).(36,50,51) Em um recém-descrito grupo de 32 pacientes com síndrome AS, números iguais de indivíduos apresentaram insuficiência respiratória aguda e início mais insidioso de dispneia.(36)

Achados fisiológicos, de imagem do tórax, de LBA e histológicos

Pacientes com DPI relacionada à síndrome AS apresentam um padrão pulmonar restritivo e comprometimento da troca gasosa (CPT média ≤ 60% do predito; CVF média ≤ 60% do predito e DLCO média ≤ 50% do predito).(10,30,36) O padrão obstrutivo é raro.

A TCAR geralmente revela um padrão de pneumonia intersticial não-específica (PINE), com ou sem áreas de consolidação (sugerindo pneumonia em organização). Um padrão de pneumonia intersticial usual (PIU) também pode ser observado.(30,36) Em nossa experiência, muitos pacientes apresentam um padrão distinto que sugere, de maneira contundente, a presença de DPI relacionada à síndrome AS. Nesse padrão, há opacidades reticulares e em vidro fosco (predominantemente basilares), acompanhadas de perda de volume pulmonar, bronquiectasias de tração e áreas dispersas (geralmente peribroncovasculares) de consolidação (Figura 1).(52)
 




No líquido de LBA, os poucos dados disponíveis sugerem que predominam os linfócitos (principalmente células CD8 positivas).(10,35,36,53) Na biópsia pulmonar cirúrgica, o padrão PINE é o mais comum; o padrão PIU, pneumonia em organização ou dano alveolar difuso são observados em menos de 20% dos pacientes (Figura 2).(10,35,36,53) Em nossa experiência, a combinação entre o padrão PINE e pneumonia em organização é mais comum que qualquer um dos dois isoladamente.
 



Prognóstico

Reconhecendo as limitações impostas pela variabilidade do delineamento dos estudos, pelo formato retrospectivo e pelo número limitado de estudos disponíveis, podemos não obstante inferir que o curso usual da DPI em pacientes com síndrome AS é a estabilização ou melhora. Em pacientes que apresentam DPI no contexto de PM/DM, a presença ou ausência de um anticorpo anti-ARS parece não afetar o desfecho em longo prazo, embora os anticorpos possam indicar os pacientes que são mais propensos a ter "surtos" de DPI que requeiram tratamento com altas doses de corticosteroides ou outros
imunossupressores.(54)

Síndrome AS anti-Jo-1 negativa

Dados recentes sugerem que há subtipos da síndrome AS cujas características clínicas (miosite, doença de pele, DPI grave ou outras características clínicas, como comprometimento esofágico ou hipertensão pulmonar) dependem de qual anticorpo anti-ARS específico esteja presente (Quadro 2).(5,10,30-32,35-38,53,55-60) Por exemplo, em pacientes com síndrome AS amiopática, o anti-Jo-1 é detectado bem menos frequentemente que outros anticorpos anti-ARS.(61)
 




Anti-PL-12

Houve seis séries de casos que envolveram 69 indivíduos e relataram a síndrome clínica associada a anticorpos anti-PL-12.(10,18,52,62-64) De maneira similar aos pacientes com anticorpos anti-Jo-1, a média de idade dos pacientes no momento do diagnóstico foi de 52 anos (variação, 22-87 anos). Mais de 75% dos indivíduos com anticorpos anti-PL-12 eram mulheres, e houve elevada incidência de AAM (mais de 80% dos indivíduos em um estudo), incluindo anticorpos anti-RNP-U1 e anti-Sm, que raramente são vistos em pacientes com síndrome AS anti-Jo-1 positiva.(37,64) Em comparação com os pacientes que apresentam síndrome AS anti-Jo-1 positiva, aqueles que apresentam positividade para anticorpos anti-PL-12 têm maior incidência de DPI (70-100%) e menor incidência de miosite bioquímica. Embora estudos iniciais tenham relatado uma incidência de miosite de 60-100%,(10,18,64) relatos mais recentes identificaram miosite em uma proporção menor de indivíduos (0-50%).(52,62,63) Em uma série de casos de indivíduos com síndrome AS amiopática e DPI, anticorpos anti-PL-12 foram identificados em 60% dos indivíduos.(65,66)

Dos pacientes anti-PL-12 positivos, o fenômeno de Raynaud ocorre em 40-100%, mas mãos de mecânico são raras. Dados oriundos de alguns estudos sugerem que há uma incidência maior de hipertensão pulmonar e comprometimento esofágico.(62,63,67) É possível que um padrão PIU de lesão pulmonar seja mais comum em pacientes com síndrome AS anti-PL-12 positiva do que naqueles com a forma anti-Jo-1 positiva, que esteve presente em mais da metade dos indivíduos para os quais havia dados histológicos disponíveis.(63) O prognóstico parece depender da gravidade da DPI, e a resposta à terapia imunossupressora é variável.(52)

Anti-PL-7

Em seis estudos publicados, foi avaliado um total combinado de 21 indivíduos positivos para anti-PL-7, e 63% eram mulheres.(10,17,52,68,69) A média de idade no momento do diagnóstico esteve na quarta década de vida (variação, 15-68 anos). Em comparação com os pacientes que apresentam síndrome AS anti-Jo-1 positiva, aqueles que apresentam positividade para anticorpos anti-PL-7 parecem ter maior incidência de DPI e menor incidência de miosite. Em um estudo com indivíduos que apresentavam síndrome AS negativa para AAN e anti-Jo-1, anticorpos anti-PL-7 foram identificados em 77%, 42% dos quais apresentaram comprometimento muscular.(10,52) Foram relatados fenômeno de Raynaud e artrite.

Outros anticorpos anti-ARS

Houve relatos de casos isolados de síndrome AS em indivíduos positivos para anticorpos anti-ARS descobertos mais recentemente. Um estudo conduzido no Japão avaliou 7 indivíduos com anticorpos anti-OJ(70): 4 eram mulheres; 4 tinham miosite; e todos tinham DPI. Em outros estudos, um total de 6 indivíduos com anticorpos anti-KS foram descritos: todos eram mulheres; nenhum tinha miosite; todos, porém, tinham DPI.(20,35,71) Dos 4 indivíduos submetidos a biópsia pulmonar cirúrgica, um padrão de PIU foi identificado em 2, e um padrão de PINE foi identificado em 2. Houve apenas um caso relatado de síndrome AS anti-ZO positiva: uma mulher de 49 anos com miosite, artrite, fenômeno de Raynaud e um padrão de TCAR compatível com PINE.(21)

Terapia e prognóstico

Relatos iniciais sobre DPI associada a MII sugeriram uma resposta favorável a terapia com prednisona(72,73): 30-40% dos indivíduos apresentaram melhora e 20-40% apresentaram estabilização baseada em sintomas e função pulmonar. Um subgrupo de pacientes é resistente a corticosteroides, e há relatos de remissão induzida pelo acréscimo de azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus ou micofenolato de mofetil.(74-80) Em estudos iniciais, mortes por DPI eram raras: relatou-se que a taxa de mortalidade por insuficiência respiratória foi de aproximadamente 10% em um período de acompanhamento cuja mediana foi de 4 anos. Dentre todos os que retornaram (isto é, com ou sem síndrome AS), a taxa de sobrevida em cinco anos para indivíduos com DPI relacionada a PM/DM parece ser semelhante àquela relatada para aqueles com PINE idiopática - 60% para ambos.(74)

Em uma avaliação abrangente de pacientes com MII e DPI acompanhados durante um período cuja mediana foi de 53 meses, um grupo de autores observou que, dentre os indivíduos tratados com drogas imunossupressoras, a DPI desapareceu em 19% e melhorou em 55%.(24) Os autores relataram taxas de sobrevida em um, três e cinco anos de 94,4%, 90,4% e 86,5%, respectivamente. Em 25%, a DPI progrediu, e, nesse grupo, houve maior incidência de neutrofilia em líquido de LBA e um padrão de PIU em biópsia. Como observado por outros investigadores, a presença de anti-Jo-1 não se associou ao desfecho.(54,57) Um grupo de investigadores acompanhou prospectivamente 20 pacientes consecutivos com DPI e PM/DM, a maioria dos quais tinha síndrome AS: 10 apresentaram um curso estável, não-progressivo e 10 apresentaram DPI que progrediu rapidamente. Todos aqueles com doença progressiva apresentaram estabilização ou melhora com o acréscimo de ciclofosfamida (à terapia de base com prednisolona), embora tenha havido recidivas.(76) Em um estudo concentrado em pacientes com síndrome AS, a maioria dos indivíduos melhorou com a imunossupressão: 72% dos pacientes tornaram-se estáveis com o tratamento. Entretanto, 28% apresentaram insuficiência respiratória progressiva e morreram. Recidivas foram mais comuns naqueles tratados apenas com corticosteroides. Não houve diferenças na resposta a terapia ou no desfecho em um ano entre aqueles que apresentaram insuficiência respiratória aguda ou início gradual de dispneia.(36) Outro grupo de autores estudou 14 pacientes anti-ARS positivos com DPI e observou que a DPI melhorou com corticosteroides (com ou sem ciclosporina) em 64%; somente 1 paciente morreu de insuficiência respiratória.(35) Um grupo de investigadores observou que, com média de duração de doença de 5 anos, os indivíduos com anticorpos anti-ARS apresentaram uma taxa de mortalidade de 21% em comparação com a taxa de 7% observada nos indivíduos sem AEM.(11) O desfecho pior observado nesses indivíduos foi atribuído à presença de DPI.(81,82)

Nossa abordagem usual à terapia para DPI relacionada a PM/DM (incluindo pacientes com síndrome AS) é usar uma combinação de glicocorticoides e um agente poupador de esteroides (geralmente micofenolato de mofetil ou azatioprina). Reservamos a ciclofosfamida para pacientes com DPI clinicamente grave ou rapidamente progressiva.
Para pacientes nos quais a DPI piora não obstante a terapia convencional agressiva, rituximab tem sido usado com sucesso moderado,(83,84) com estabilização ou melhora de 7 dos 11 pacientes avaliados em uma série de casos (Quadro 3).(85)

 





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* Trabalho realizado no Interstitial Lung Disease Program e no Autoimmune Lung Center, National Jewish Health, Denver, CO, EUA.
Endereço para correspondência: Interstitial Lung Disease Program, National Jewish Health, 1400 Jackson Street, Denver, CO, 80206, USA.
Tel 1 303 398-1621. E-mail: solomonj@njhealth.org
Apoio financeiro: Nenhum.
Recebido para publicação em 20/10/2010. Aprovado, após revisão, em 21/10/2010.



Sobre os autores

Joshua Solomon
Médico. Interstitial Lung Disease Program e Autoimmune Lung Center, National Jewish Health, Denver, CO, EUA.

Jeffrey J. Swigris
Médico. Interstitial Lung Disease Program e Autoimmune Lung Center, National Jewish Health, Denver, CO, EUA.

Kevin K. Brown
Médico. Interstitial Lung Disease Program e Autoimmune Lung Center, National Jewish Health, Denver, CO, EUA.