ABSTRACT

Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a genetic disorder of ciliary structure or function. It results in mucus accumulation and bacterial colonization of the respiratory tract which leads to chronic upper and lower airway infections, organ laterality defects, and fertility problems. We review the respiratory signs and symptoms of PCD, as well as the screening tests for and diagnostic investigation of the disease, together with details related to ciliary function, ciliary ultrastructure, and genetic studies. In addition, we describe the difficulties in diagnosing PCD by means of transmission electron microscopy, as well as describing patient follow-up procedures.

Keywords: Kartagener Syndrome; Cilia; Mucociliary clearance; Ciliary motility disorders; Diagnosis.

RESUMO

Discinesia ciliar primária (DCP) é uma doença genética que compromete a estrutura e/ou a função ciliar, causando retenção de muco e bactérias no trato respiratório e levando a infecções crônicas nas vias aéreas superiores e inferiores, defeitos de lateralidade visceral e problemas de fertilidade. Revisamos os sinais e sintomas respiratórios da DCP, os testes de triagem e a investigação diagnóstica, bem como detalhes relacionados ao estudo da função, ultraestrutura e genética ciliar. Descrevemos também as dificuldades em diagnosticar a DCP por meio de microscopia eletrônica de transmissão, bem como o seguimento dos pacientes.

Palavras-chave: Síndrome de Kartagener; Cílios; Depuração mucociliar; Transtornos da motilidade ciliar; Diagnóstico.

"O batimento ciliar foi uma das primeiras características, o Alfa, da vida animal na Terra, e será a última, o Ômega."
- J. C. de Man, médico e historiador holandês


Introdução

A discinesia ciliar primária (DCP) é uma doença que se caracteriza por uma alteração da frequência e/ou do padrão de batimento ciliar e que possui uma base genética heterogênea, tipicamente autossômica recessiva; a principal consequência da disfunção ciliar é a baixa eficiência da depuração mucociliar das vias aéreas superiores e inferiores, levando a infecções crônicas e inflamação.(1,2)

Poucos países apresentam registros da prevalência, do diagnóstico e do prognóstico da doença, com grandes variações entre os dados. A prevalência varia de 1:2.200 a 1:40.000, com maior ocorrência em famílias com casamentos consanguíneos. Evidências sugerem que o diagnóstico é frequentemente tardio, devido principalmente ao não reconhecimento da doença e à necessidade de recursos técnicos sofisticados para a sua investigação.(1)

Na Europa, há registros de mais de 1.000 pacientes distribuídos em 223 centros em 26 países.(1) Nos Estados Unidos, há relatos de menos de 1.000 pacientes com um diagnóstico bem estabelecido.(3) No Brasil, a maioria dos serviços de pneumologia carece de recursos para a investigação da DCP, havendo, portanto, poucos casos descritos,(4,5) ainda não representativos da prevalência nacional. Segundo consenso europeu, o diagnóstico deve ser baseado na presença do fenótipo e confirmado por meio de testes diagnósticos em centros especializados.(6) Os testes de triagem devem preceder a investigação diagnóstica da DCP.(6) O objetivo deste estudo foi revisar a literatura a respeito do diagnóstico da DCP.

Biologia ciliar

Cílios são estruturas especializadas filiformes, recobertas por membrana plasmática, que se estendem a partir das superfícies celulares. No seu interior, o cílio apresenta nove pares de microtúbulos com distribuição radial periférica, podendo ou não haver mais um par central de microtúbulos, de modo que os arranjos são designados 9+2 ou 9+0, respectivamente. Os cílios são classificados em móveis e não móveis.(7,8)

Os cílios móveis têm função na motilidade celular e na movimentação de fluidos extracelulares. Os cílios móveis com padrão microtubular 9+0 são os cílios das células nodais da placa notocordal do embrião. Durante o desenvolvimento embriológico (na fase de gástrula do embrião humano), existem células localizadas no polo ou nodo ventral do embrião com um único cílio móvel por célula. Este cílio especializado móvel possui nove pares de microtúbulos periféricos com braços da proteína dineína, mas sem os pares centrais de microtúbulos; seu movimento rotatório determina o desenvolvimento da lateralidade visceral na embriogênese. Na ausência de um funcionamento ciliar nodal normal, a posição dos órgãos será ao acaso. Os cílios móveis com padrão microtubular 9+2 são os cílios das células ciliadas epiteliais das vias aéreas, da tuba uterina, do epêndima e da cauda dos espermatozoides.

Os cílios não móveis têm função de percepção de sinais físicos e bioquímicos extracelulares. Os cílios não móveis com padrão microtubular 9+0 são os cílios das células epiteliais dos túbulos renais (monocílio) e dos ductos biliar e pancreático. São também os cílios dos condrócitos e osteócitos, bem como os cílios conectores das células fotorreceptoras da retina. Os cílios não móveis com padrão microtubular 9+2 são os cílios da orelha interna (quinocílios e estereocílios).

Ultraestrutura do cílio normal no epitélio ciliado das vias aéreas

A estrutura ciliar em corte axial (Figura 1) apresenta nove microtúbulos duplos periféricos. Cada dupla é formada por subfibra A e subfibra B. O espaço uniforme entre os pares de microtúbulos é mantido pela proteína nexina, que mantém unidos os microtúbulos adjacentes entre si. Há também os braços externos e internos da proteína dineína ao longo da subfibra A, um par central de microtúbulos isolados ligados e circundados por uma bainha central descontínua, de natureza proteica, e espículas proteicas radiais, que conectam os microtúbulos centrais aos periféricos.




Os braços externos e internos de dineína possuem proteínas de alto, médio e baixo peso molecular. As cadeias pesadas de proteína possuem atividade ATPase, que, através da hidrólise da ATP, produzem deslizamento da subfibra A sobre a subfibra B de cada dupla adjacente. Os microtúbulos do lado oposto mediam o encurvamento na direção oposta (batimento efetivo para frente e de recuperação para trás).(9)

O epitélio das vias aéreas com células ciliadas móveis ocorre na cavidade nasal, nos seios paranasais, na orelha média, na tuba uterina, no colo uterino, nos ductos deferentes masculinos e no epêndima. Na via aérea, os cílios são encontrados até a 16a divisão brônquica. As células ciliadas do epitélio respiratório são caracterizadas por suas longas projeções citoplasmáticas, com cerca de 200 cílios por célula. Cada cílio tem uma extensão de 5-7 m na traqueia e de 2-3 m na sétima geração da via aérea, com diâmetro de 0,25-0,33 m.(10)

A principal função das células ciliadas da via aérea é mediar a propulsão da camada gel de muco em direção cefálica, através de movimentos coordenados. Em pulmões de indivíduos saudáveis, o muco é propelido a uma frequência de batimento de 12-15 Hz, em forma de ondas, a uma velocidade de 4-20 mm/min.(11)

Quadro clínico

A presença de indicadores clínicos aplicáveis a todas as idades (indicadores gerais) e de indicadores específicos para cada idade deve levantar a suspeita clínica de DCP.(12) Os indicadores gerais são anormalidades de situs (dextrocardia, isomerismo) e história pessoal ou familiar de ciliopatias. Os indicadores específicos dividem-se em indicadores pré-natais (anormalidades de situs no ultrassom), indicadores neonatais (rinorreia desde o nascimento, desconforto respiratório neonatal sem causa aparente em recém-nascido a termo, situs anormal, doença cardíaca congênita complexa - especialmente com desordens de lateralidade - e antecedentes familiares da doença), indicadores na infância (tosse crônica produtiva, asma atípica não responsiva ao tratamento, bronquiectasia idiopática, rinossinusite - a presença de polipose nasal é rara - agenesia de um ou mais seios, otite média grave com efusão, otorreia prolongada após a inserção de tubos de ventilação e diagnóstico em outro membro da família) e indicadores na vida adulta (os dados da infância com o acréscimo de infertilidade masculina em virtude de imobilidade espermática, gravidez ectópica e subfertilidade em virtude de cílios estáticos na tuba uterina).(12) Outros autores acrescentam aos dados anteriores a presença de pectus excavatum, que ocorre em aproximadamente 10% dos pacientes com DCP e em 0,3% da população geral, e uma alta prevalência de escoliose (5-10%).(3)


Quanto aos problemas otorrinolaringológicos, aproximadamente 85% das crianças com DCP apresentam otite média grave com efusão, que costuma melhorar até a idade de 13 anos. O acúmulo de muco na tuba auditiva causa perda condutiva de audição que varia com o tempo. Há ainda um subdesenvolvimento dos seios frontal e esfenoidal nesses pacientes, e a polipose nasal pode ocorrer em até 18% dos casos.(6) Mais da metade dos pacientes costuma ter problemas nos seios paranasais, com investigações radiológicas frequentes e cirurgias locais.(13)

Diagnóstico

Uma declaração de consenso entre serviços europeus orienta que sejam realizados testes diagnósticos nos seguintes grupos: pacientes com situs inversus ou heterotaxia; crianças com tosse produtiva crônica ou bronquiectasia de causa desconhecida ou morbidade grave da via aérea superior; crianças com ventriculomegalia cerebral; irmãos de pacientes; recém-nascidos com desconforto respiratório inexplicado; homens com imobilidade espermática e mulheres com gravidez ectópica.(1)

Os pacientes devem ser encaminhados para um centro especializado,(6) em que se analisa a história clínica e se realizam os testes de triagem, os testes específicos de função (batimento ciliar e padrão de onda),(2) a análise da ultraestrutura, a imunofluorescência e a análise genética. Nos casos de bronquiectasia de causa desconhecida, a DCP é um diagnóstico de exclusão, visto que, para a sua investigação, outras causas de bronquiectasia devem ter sido afastadas.(14)

O diagnóstico depende de recursos e treinamento adequado nos centros. É consenso entre americanos e britânicos que o fenótipo e o teste do óxido nítrico (NO) nasal são importantes; o movimento ciliar é estudado com mais detalhes por europeus,(15,16) assim como o é a cultura de cílios. Contudo, centros americanos de diagnóstico de DCP referem dificuldades em padronizar a interpretação do movimento ciliar e da microscopia eletrônica. Priorizam, portanto, para o diagnóstico da doença, a constatação do fenótipo com o teste do NO nasal alterado, associando-o a testes genéticos para a identificação das mutações.(15)

Os padrões de batimento ciliar, gravados em vídeos de alta velocidade, possibilitam o entendimento das consequências dos defeitos ciliares no transporte de muco. Por meio desses vídeos, é possível visualizar o padrão normal de batimento ciliar, ou seja, um movimento efetivo para frente, seguido de um movimento lento de recuperação para trás, com leve desvio do eixo. Alterações do padrão normal de batimento podem ser associadas com defeitos genéticos específicos. (16-18) O Quadro 1 mostra a correlação entre defeitos na ultraestrutura ciliar, mutações genéticas e padrões de batimento ciliar relatados. (16) As mutações genéticas mais frequentemente diagnosticadas até o momento são a do gene DNAH5 (em 15-28% dos casos) e a do gene DNAI1 (em 2-10% dos casos).(19)



O estudo da frequência de batimento ciliar deve ser acompanhado pela análise do padrão ou formato de onda, pois cerca de 10% dos casos de frequência de batimento ciliar normal podem ter alteração em seu padrão de onda.(20,21)

Testes de imunofluorescência, em cílios coletados por escovados nasais, com anticorpos específicos, segundo mutações estabelecidas, propiciam ainda um auxílio para o diagnóstico genético da doença.(22,23)

Quanto ao espermograma, esse é aceito em alguns serviços nacionais como um indicador indireto do diagnóstico, em virtude de o espermatozoide se comportar como um cílio modificado, com motilidade reduzida. Apresenta, contudo, a crítica de que os flagelos dos espermatozoides e os cílios respiratórios dos pacientes com síndrome de Kartagener variam entre os indivíduos e podem não ser iguais num mesmo paciente, o que sugere que os axonemas dos cílios e flagelos(24,25) devem ser controlados por genes comuns e genes diferentes. (26) Portanto, pacientes com espermograma alterado devem ser encaminhados a serviços terciários para estudo do cílio respiratório, a fim de estabelecer o diagnóstico.

Diagnóstico definitivo

Para que se estabeleça o diagnóstico definitivo de DCP, devem estar presentes certas características fenotípicas (no mínimo três, tipicamente cinco ou mais): desconforto respiratório neonatal em recém-nascidos a termo, defeitos de lateralidade, congestão nasal crônica o ano todo, tosse produtiva o ano todo, infecções recorrentes do trato respiratório inferior, bronquiectasia, otite média crônica com efusão maior de 6 meses, pansinusite crônica, infertilidade masculina e história de discinesia ciliar em familiar próximo.(27)

Em uma recomendação recente de um consórcio financiado pela Comissão Europeia denominado BESTCILIA,(23) com o intuito de melhorar o conhecimento e o tratamento da doença, deve-se considerar para o diagnóstico: a) a apresentação clínica consistente com a doença; e b) a confirmação diagnóstica por, no mínimo, dois dos seguintes métodos - a certeza do movimento ciliar alterado em vídeos de alta velocidade, a certeza de alteração na ultraestrutura ciliar, a certeza de alteração em testes de imunofluorescência (anticorpos marcados para cílios, segundo mutações estabelecidas), a demonstração de anormalidades na concentração/produção do NO nasal e a certeza do encontro de mutação genética (em dois alelos) relacionada à doença. Nos casos em que apenas o movimento e o teste do NO nasal estiverem alterados, deve-se repetir o teste de movimento ciliar por até três vezes para comprovar sua alteração. (23) Pacientes com sintomas clínicos e apenas um teste diagnóstico alterado são considerados como portadores possíveis da doença, com mais exceções.

A utilização do teste do NO nasal é recomendada para a certeza diagnóstica por vários serviços,(15) sendo que a não correlação de fenótipo e baixos níveis de NO nasal com a ultraestrutura e a frequência de batimento ciliar implica a repetição dos testes diagnósticos. Defeitos secundários devem ser excluídos quando o teste do NO nasal for normal e acompanhado por defeitos da motilidade ciliar ou da ultraestrutura.

O teste genético positivo para a doença implica a presença de dois genes com mutações em arranjo trans, no qual um alelo selvagem (A) e um alelo mutante do outro gene (b) se situam em um cromossomo, enquanto o alelo mutante (a) e o alelo selvagem de outro gene (B) se situam no homólogo correspondente, assim como a ausência de mutações corretoras de defeito.(12)

Testes de triagem

Os testes de triagem são importantes para a seleção dos pacientes que, dentre aqueles com sinais e sintomas que sugerem a presença de DCP, devem ser submetidos ao estudo da função e ultraestrutura ciliar. Quanto ao acesso aos testes de triagem para a DCP, foi constatado que, em 26 países europeus, 46% dos centros utilizavam o NO nasal e 36% utilizavam o teste da sacarina como testes de triagem.(2)

Medida do NO nasal exalado

A medida do NO nasal exalado é atualmente o teste de triagem mais recomendado.(28) No entanto, os processos de produção e de metabolismo do NO nasal na DCP ainda não foram totalmente elucidados.(29)

As principais hipóteses para explicar a diminuição do NO nasal em mais de 95% dos pacientes com DCP estão relacionadas com a célula ciliada propriamente dita e com bloqueios anatômicos locais. Ao nível epitelial, haveria uma redução da biossíntese de NO ou um aumento de seu metabolismo provocado pelo acúmulo de muco espesso ou pela presença de bactérias. Ao nível anatômico, o NO seria sequestrado em seios nasais obstruídos ou teria sua biossíntese e estoque prejudicados por agenesias dos seios paranasais.(29)

Os resultados do teste são extremamente baixos para pacientes com DCP, com recomendações expressas para a mensuração do NO nasal.(30-32) Na via aérea, o NO exerce muitas funções, tais como mediação da inflamação e estimulação da motilidade ciliar, sendo que suas concentrações na via aérea superior (de 200 a 2.000 ppb) são muito maiores que na via aérea inferior (de 4 a 160 ppb). Para calcular o resultado final do teste, multiplica-se a concentração do NO nasal exalado pela taxa de fluxo da amostra coletada (nl/min). Valores menores que 100 nl/min indicam a possibilidade de DCP.(27) Contudo, valores menores que 77 nl/min apresentam sensibilidade de 0,98 e especificidade maior que 0,999 para DCP(32) (em pacientes com mais de 5 anos de idade, com manobras de fechamento do palato e analisadores não manuais, baseados em quimioluminescência). São necessários maiores estudos para definir pontos de corte em mensurações do volume corrente de crianças pequenas, não cooperativas. (28,31) Das mutações genéticas até o momento relacionadas com a doença, a mutação RSPH1 pode apresentar valores normais no teste.(15)

Teste da sacarina

O teste da sacarina é um bom teste para avaliar o transporte mucociliar nasal, que é geralmente prolongado na DCP. Consiste na colocação de uma partícula de sacarina de 1 mm de diâmetro no assoalho da fossa nasal, cerca de 1 cm para dentro do corneto inferior. O paciente deve se manter quieto, com a cabeça recurvada para frente. Não pode tossir, espirrar, cheirar, comer ou beber durante o teste. Mede-se o tempo decorrido (em min) desde a colocação da sacarina até o início da sensação de gosto doce na faringe. O resultado do teste é alterado em adultos quando o tempo transcorrido for maior que 60 min. (14) Contudo, um estudo brasileiro(33) com 238 crianças (de 10-16 anos de idade) determinou um ponto de corte diferente, de 30 min, não devendo ser o teste realizado durante infecção viral aguda nem no mês subsequente ao episódio agudo. O teste apresenta ainda boa sensibilidade para pacientes com ultraestrutura ciliar alterada (95% dos casos com valores maiores que 30 min e 75% dos casos com valores maiores que 60 min). Falsos positivos, contudo, podem ocorrer em 0,4-15% dos casos em adultos saudáveis. O transporte mucociliar nasal pode ainda ser mais lento em pacientes com desvio de septo ou rinoescleroma. Em uma revisão recente,(6) o teste da sacarina foi considerado difícil de ser realizado corretamente e não confiável em menores de 12 anos. Pacientes com cílios muito incoordenados também podem não ser detectados pelo teste.

Medição da depuração mucociliar por radioaerossol

As experiências clínicas são insuficientes para recomendar a medição da depuração mucociliar por radioaerossol na prática.(2)

Genética

Estudos genéticos têm identificado mutações em vários genes que codificam a estrutura e proteínas funcionais do cílio, mas tais testes são pouco disponíveis na prática.(8) O achado de mutação genética relacionada é evidência laboratorial para o diagnóstico definitivo de DCP.(27) O Quadro 1 detalha os mais importantes genes até agora relacionados com a doença. Mutações como as dos genes RSPH1, RSPH4A, RSPH9, HYDIN, MCIDAS e CCNO, que não causam defeitos de lateralidade, permitem correlações clínicas.(3,23)

Condições clínicas associadas

Há evidências de que as desordens ciliares estão relacionadas com diversos problemas de desenvolvimento e condições clínicas, que são denominadas ciliopatias. Se existir uma história familiar de ciliopatia, uma suspeita diagnóstica deve estar presente para aquele paciente ou membros familiares com possíveis características de DCP.(34) As manifestações não sindrômicas de ciliopatias envolvem tipicamente o coração, o rim, o fígado, a retina e o sistema nervoso central e se caracterizam por doença cardíaca congênita complexa, doença policística renal, nefronoftise, displasia renal, doença fibrocística hepática, retinite pigmentosa e hidrocefalia.

Ciliopatias constituem um grupo de doenças associadas(12) com mutações genéticas que resultam em alterações na formação ou na função dos cílios. Como os cílios são componentes de muitos tipos celulares, a disfunção ciliar pode se manifestar na forma de uma constelação de características clínicas como degeneração da retina, doença renal e anomalias cerebrais. Os estudos de genética molecular realizados nos últimos anos sugerem uma clara ligação entre o desenvolvimento e função do cílio primário e várias condições clínicas.(35)

As manifestações sindrômicas de ciliopatias estão presentes na síndrome de Joubert, na síndrome de Meckel-Gruber, na síndrome de Senior-Loken, na síndrome orofacial digital, na amaurose congênita de Leber, na síndrome de Bardet-Biedl, na síndrome de Alström, na distrofia torácica asfixiante (síndrome de Jeune), na síndrome de Ellis-van Creveld e na síndrome de Sensenbrenner.(12)

A síndrome de Kartagener é uma rara malformação congênita que compreende a tríade situs inversus, bronquiectasia e sinusite. (37) A associação entre imobilidade ciliar e situs inversus partiu da hipótese de que, nos estágios iniciais da embriogênese normal, os cílios das células nodais e da placa notocordal do embrião possuem uma posição e uma direção de batimento pré-determinada e de que este batimento, por meio de uma cascata de sinalização molecular, determina a lateralidade visceral. Quando esses cílios são imóveis, a simetria corporal passa a ser determinada ao acaso, resultando em muitos casos de situs inversus, que costuma ocorrer em 50% dos pacientes com DCP,(36,37) alguns dos quais são diagnosticados com a síndrome de Kartagener.(38)

Padronização da avaliação ciliar por meio de microscopia eletrônica

Serviços diferentes de microscopia eletrônica de transmissão vêm trabalhando na padronização dos critérios diagnósticos para a avaliação ciliar, porém nenhuma proposta tem sido universalmente aceita. A variedade de defeitos descritos associados à DCP e a raridade da doença tornam difícil a padronização da interpretação da microscopia eletrônica.(39)

Há múltiplos fatores que limitam o uso da microscopia eletrônica como teste diagnóstico de DCP: o dano ciliar secundário causado pela infecção ou inflamação; as dificuldades na fixação e processamento das células ciliadas; a necessidade de cortes ultrafinos; a complexidade técnica do uso do microscópio eletrônico de transmissão; um número suficiente de amostras para a interpretação e o fato de que a interpretação da microscopia eletrônica requer o conhecimento da variabilidade normal e das alterações que não são específicas.(40) Além disso, amostras provenientes de crianças costumam ser menos adequadas do que as provenientes de adultos (60% vs. 87%) para análise ciliar.(40,41)

Coleta de cílios

A técnica da escovação nasal para a coleta de células ciliadas tem menor morbidade e custo e é de fácil realização quando comparada à biópsia nasal.(14,42) Para tanto, são utilizadas escovas de broncoscopia para a coleta de células ciliadas na concha inferior nasal, próximo ao septo transverso. Parte do material é separada para avaliação da frequência de batimento ciliar e padrão da onda de muco, sendo a parte restante enviada para análise por meio de microscopia eletrônica.(12,14)

Os pacientes devem estar livres de infecção respiratória aguda há 4-6 semanas no momento da coleta para minimizar a presença de alterações causadas por discinesia secundária.

Parâmetros de avaliação da ultraestrutura ciliar

Orientação ciliar

A desorientação ciliar é também associada à DCP. Em tal situação, o cílio possui um padrão de ultraestrutura normal, com frequência de batimento ciliar normal ou quase normal, porém seu movimento não é eficiente, porque sua direção de batimento não é orientada para a correta propulsão da onda de muco.(42)

Microtúbulos

Os microtúbulos periféricos podem apresentar defeitos como desarranjo ou desorganização, associados a defeitos nos braços internos de dineína,(3) bem como defeitos de transposição (substituição de um par central por um microtúbulo periférico).(43,44)

Os defeitos de transposição(44,45) ou translocação(3) são caracterizados pela ausência do par central em alguns cortes transversais (arranjo 9+0), associados com cortes apresentando a substituição do par central por uma dupla de microtúbulos externos em outras secções de corte (arranjo 8+2).(43,45) A ausência do par central isoladamente também foi relatada como defeito primário.(47)

Avaliação quantitativa dos braços de dineína

A quantificação dos braços externos e internos de dineína é realizada em alguns serviços, porém com diferentes padrões.(17,39,43,46,48) O Quadro 2 sintetiza estudos em que se realizou a avaliação quantitativa dos braços de dineína.



Quanto à quantificação dos cílios com defeitos nos braços de dineína, a ausência de braços de dineína pode ser verificada em mais de 90% dos cílios.(17) Os defeitos isolados nos braços internos de dineína compreendem uma pequena fração e devem ser confirmados por meio da repetição do teste com uma amostra de epitélio saudável.(3)

A ausência parcial de dineína, como defeito primário, é considerada controversa e requer mais estudos para sua confirmação.(43) A Figura 2 mostra os mais importantes defeitos ultraestruturais descritos.




Ultraestrutura ciliar normal e DCP

A presença de NO nasal muito reduzido e a função ciliar alterada (alteração de frequência de onda, padrão de onda ou de ambos), ambos associados com ultraestrutura ciliar normal, exigem a pesquisa genética de mutação compatível com a doença (isto é, mutação no gene DNAH11).(8,27) Pacientes com historia clínica compatível, baixos níveis de NO nasal exalado e motilidade ciliar anormal já receberam diagnóstico de DCP, não obstante a recomendação do estudo genético para a confirmação do diagnóstico.(8,27)

Há registros ainda de uma alta prevalência (de 3-30%) de DCP com ultraestrutura normal ou incerta, cujo diagnóstico não se baseou na ultraestrutura apenas.(44) Os avanços na genética molecular da DCP têm mostrado que aproximadamente 70% das mutações podem ser identificadas.(15,25)

Dentre os defeitos encontrados, defeitos dos braços de dineína são os mais comuns: defeitos nos braços externos, em 30-43% dos casos; defeitos nos braços internos e externos, em 9-36%; defeitos nos braços internos, em 11-30%; ultraestrutura normal, em 25%; transposição, em 14%; defeitos no par central, em 9%; defeitos nas espículas radiais, em 7%; e aplasia ciliar, em 6%.(34)

Defeitos raros

Alterações ultraestruturais da DCP incluem ainda defeitos nas ligações de nexina,(49) ausência dos microtúbulos centrais e bainha e corpos basais ausentes ou com redução do número de cílios.(47,48)

Discinesia ciliar secundária

A discinesia ciliar secundária ou adquirida pode ser causada por agressão aos cílios das vias aéreas, em decorrência de insultos variados por agentes físicos e químicos.

Infecções respiratórias e a resposta imune inflamatória às infecções podem alterar a função ciliar, induzindo discinesia ciliar secundária.

Dentre as lesões secundárias relatadas estão os cílios compostos (fusão das membranas ou aumento do número de axonemas em uma membrana), as anormalidades nas tubulopatias periféricas e centrais, edema das membranas, braços de dineína encurtados, bolhas na membrana e ausência da membrana ciliar.(50,51)


Em indivíduos saudáveis e em pacientes sem discinesia ciliar, há variações de normalidade de alterações ciliares secundárias de 4 ± 3% para os indivíduos saudáveis, sendo que até 10% de cílios fora do padrão podem ser considerados normais.(50,52) A aplasia ciliar exige biópsia em mucosa brônquica para a confirmação de defeito ciliar em outro local da via aérea. Os pacientes com ultraestrutura ciliar normal e função ciliar alterada necessitam de estudo de orientação dos cílios.(14)

Confirmação diagnóstica por meio de cultura de cílios

Realizada apenas em centros especializados, a cultura de cílios, com posterior análise por meio de microscopia eletrônica de transmissão, está indicada para diferenciar o defeito primário do secundário. O tempo de cultura é de cerca de 6 semanas. A taxa de sucesso da cultura de cílios é de 75%, e a cultura é conclusiva em 85% dos casos.(42,43)

A ausência de defeitos secundários, após crescimento em meios de cultura (ciliogênese), é um auxílio para o diagnóstico de DCP.

Relatório da ultraestrutura e resultados finais

Serviços com tradição internacional no estudo da DCP baseiam o diagnóstico (laudo) de alteração ultraestrutural na verificação de 200-300 cílios,(46) com um mínimo de 100 cílios(44) avaliados em cortes transversais (e com aproximadamente 30% de braços de dineína visualizados). Anormalidades encontradas em menos de 10% dos cílios são consideradas dentro de uma faixa de normalidade. (50) Os defeitos relacionados com DCP incluem ausência de braços externos de dineína, ausência de braços externos e internos de dineína, desarranjo dos microtúbulos(43) e alterações no par central com transposição.(44)

Os defeitos isolados de braços internos(3) e de desorientação ciliar exigem novas amostras para a confirmação do diagnóstico. O relatório da ultraestrutura deve ser conclusivo quanto à presença ou à ausência de defeitos relacionados com a DCP. Os resultados de todas as investigações devem ser expressos em forma de diagnóstico definitivo (Quadro 3).



Radiologia

A TCAR de tórax (Figura 3) demonstra um maior comprometimento dos lobos médio e inferiores (em contraste com os lobos superiores que são mais afetados na fibrose cística), com destaque para atelectasias subsegmentares, espessamentos peribrônquicos, rolhas de muco, evidências de represamento de ar, opacidades em vidro fosco,(25) áreas de consolidação e bronquiectasias bem definidas.(19)




A presença de bronquiectasia está relacionada à idade. Em casuística de 72 pacientes, 98% dos pacientes com mais de 18 anos (19-73 anos) apresentavam sinais e sintomas de bronquiectasia contra 61% dos pacientes com menos de 18 anos.(53) Os pacientes adultos apresentam doença pulmonar com comprometimento avançado.(54)

Fisiopatologia da doença nas vias aéreas e na função pulmonar

O defeito genético do cílio respiratório causa uma redução importante do transporte mucociliar, com retenção de secreções, infecções de repetição e, consequentemente, bronquiectasias. Em longo prazo, pode ocorrer comprometimento da troca gasosa alveolar, causando insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca direita.(52)

A perda de função pulmonar ocorre em razão do subtratamento ou diagnóstico tardio, existindo uma relação entre idade e perda de função, com o VEF1 declinando com a idade. Há registro de perda média de VEF1 de 0,8% por ano (dado não relacionado com o defeito estrutural na DCP). (53) Contudo, em recente estudo longitudinal de 74 pacientes, houve grande variação da função pulmonar ao longo de 10 anos, com até 34% dos pacientes apresentando declínio importante da função pulmonar a despeito de tratamento, o que emite um alerta de gravidade.(55,56)

Tratamento

Os defeitos ciliares não são tratáveis com o arsenal farmacológico convencional, e não há tratamento específico para corrigir a disfunção ciliar. A terapêutica busca melhorar a depuração mucociliar, tratar as infecções e melhorar ou estabilizar a função pulmonar, impedindo dano pulmonar crônico. As recomendações baseiam-se na opinião de especialistas, inferidas a partir das evidências disponíveis para a fibrose cística, embora existam diferenças na fisiopatologia das duas doenças.(6) A educação e a informação dos pacientes e familiares são consideradas ferramentas importantes.(14)

O tratamento ambulatorial é multidisciplinar, envolvendo pneumologistas, otorrinolaringologistas, enfermeiras, fisioterapeutas, psicólogos e assistentes sociais.(19)

Os pacientes devem ser aconselhados a evitar alérgenos ambientais e fumo, e o exercício físico pode ser um melhor broncodilatador que o uso de beta-agonistas. A consulta em centros de referência pode ser feita a cada 2 ou 3 meses em crianças e a cada 6 ou 12 meses em adultos, dependendo da necessidade.(14)

Além da imunização básica, os pacientes devem receber a vacina anual contra influenza e a vacina pneumocócica.

Monitorização respiratória

Os dois pilares do tratamento respiratório são a antibioticoterapia e a fisioterapia respiratória. A fisioterapia respiratória deve ser realizada duas vezes ao dia em sessões de 20 min cada e deve ser aumentada nas exacerbações.(14) Cultura de escarro e espirometria seriada devem ser realizadas no acompanhamento de pacientes com DCP. Ao primeiro sinal do aumento dos sintomas respiratórios ou deterioração da função pulmonar, deve ser iniciada a antibioticoterapia, cuja duração é geralmente de duas semanas. Os antibióticos devem ser indicados conforme a sensibilidade das culturas. O tratamento intravenoso deve ser realizado se os sintomas não cederem com a antibioticoterapia oral. Em adultos, a colonização por Pseudomonas aeruginosa não é rara e pode requerer terapia intravenosa mais agressiva e uso de antibióticos inalatórios em longo prazo.(2,3,6,23)

O uso de DNase humana recombinante, que reduz a viscoelasticidade do muco respiratório, apresenta resultados conflitantes e requer mais estudos para a sua prescrição na DCP. A solução salina hipertônica pode ser eficaz em melhorar a depuração mucociliar, porém não há, até o momento, ensaios terapêuticos controlados que justifiquem seu uso.(6,23)

Monitorização auditiva

Serviços de otorrinolaringologia devem acompanhar perdas auditivas, que exigem condutas específicas.(13) Os resultados de estudos sobre o tratamento da otite média com efusão são contraditórios quanto ao uso de tubos de ventilação, necessitando de maior casuística para conclusões.(57) Cirurgias endoscópicas dos seios nasais parecem melhorar a sintomatologia local.(13)

Outros encaminhamentos

Os pacientes devem ser orientados quanto a dificuldades para a concepção.(14) Além disso, é necessário apoio psicossocial para o estigma que acompanha a doença, tais como a infertilidade e possíveis problemas escolares.(14)

Há casos em que a ressecção cirúrgica da bronquiectasia localizada pode ser benéfica para o paciente.(58) Há também a possibilidade de transplante, porém há poucos casos descritos na literatura.(59)

Prognóstico

Não há ainda grandes estudos de longo prazo para um prognóstico mais detalhado dos pacientes com DCP. A doença apresenta uma grande variabilidade genética, que determina evoluções diferentes. Pacientes diagnosticados na vida adulta apresentam maior comprometimento pulmonar que os pacientes diagnosticados na adolescência. Uma minoria de pacientes pode progredir para doença pulmonar grave, com insuficiência respiratória e possível necessidade de transplante pulmonar.(25)

Considerações finais

No relatório diagnóstico da DCP, devem ser descritos os resultados das investigações que propiciaram o diagnóstico da doença, isto é, o fenótipo, o teste de triagem, a função ciliar (frequência de batimento ciliar, padrão de onda ou ambos), a análise qualitativa e quantitativa da ultraestrutura ciliar, a imunofluorescência ou a pesquisa de mutação genética. Culturas dos cílios também podem ser usadas como auxílio diagnóstico. A ultraestrutura ciliar normal não exclui o diagnóstico de DCP. Os resultados de todas as investigações devem ser expressos em forma de diagnóstico definitivo.

Agradecimentos

Agradecemos à Dra. Samia Rached a imagem tomográfica.

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