ABSTRACT

Objective: Post-infectious bronchiolitis obliterans (PIBO) is a clinical entity that has been classified as constrictive, fixed obstruction of the lumen by fibrotic tissue. However, recent studies using impulse oscillometry have reported bronchodilator responses in PIBO patients. The objective of this study was to evaluate bronchodilator responses in pediatric PIBO patients, comparing different criteria to define the response. Methods: We evaluated pediatric patients diagnosed with PIBO and treated at one of two pediatric pulmonology outpatient clinics in the city of Porto Alegre, Brazil. Spirometric parameters were measured in accordance with international recommendations. Results: We included a total of 72 pediatric PIBO patients. The mean pre- and post-bronchodilator values were clearly lower than the reference values for all parameters, especially FEF25‑75%. There were post-bronchodilator improvements. When measured as mean percent increases, FEV1 and FEF25-75%, improved by 11% and 20%, respectively. However, when the absolute values were calculated, the mean FEV1 and FEF25-75% both increased by only 0.1 L. We found that age at viral aggression, a family history of asthma, and allergy had no significant effects on bronchodilator responses. Conclusions: Pediatric patients with PIBO have peripheral airway obstruction that is responsive to treatment but is not completely reversible with a bronchodilator. The concept of PIBO as fixed, irreversible obstruction does not seem to apply to this population. Our data suggest that airway obstruction is variable in PIBO patients, a finding that could have major clinical implications.

Keywords: Bronchiolitis obliterans; Infection/complications; Airway obstruction; Bronchodilator agents.

RESUMO

Objetivo: A bronquiolite obliterante pós-infecciosa (BOPI) é uma entidade clínica que tem sido classificada como obstrução fixa e constritiva do lúmen por tecido fibrótico. Entretanto, estudos recentes utilizando oscilometria de impulso relataram resposta ao broncodilatador em pacientes com BOPI. O objetivo deste estudo foi avaliar a resposta broncodilatadora em pacientes pediátricos com BOPI, comparando critérios diferentes para a definição da resposta. Métodos: Foram avaliados pacientes pediátricos com diagnóstico de BOPI tratados em um de dois ambulatórios de pneumologia pediátrica na cidade de Porto Alegre (RS). Parâmetros espirométricos foram medidos de acordo com recomendações internacionais. Resultados: Foram incluídos 72 pacientes pediátricos com BOPI no estudo. As médias dos valores pré- e pós-broncodilatador foram claramente inferiores aos valores de referência para todos os parâmetros, especialmente FEF25-75%. Houve uma melhora pós-broncodilatador. Quando medidos como aumentos percentuais médios, VEF1 e FEF25-75% melhoraram em 11% e 20%, respectivamente. Entretanto, quando os valores absolutos foram calculados, as médias de VEF1 e FEF25-75% aumentaram somente em 0,1 l. Verificamos que a idade da agressão viral, história familiar de asma e alergia não tiveram efeitos significativos na resposta ao broncodilatador. Conclusões: Pacientes pediátricos com BOPI têm uma obstrução das vias aéreas periféricas que responde ao tratamento, mas não uma reversão completa com o broncodilatador. O conceito de BOPI como obstrução fixa e irreversível parece não se aplicar a essa população. Nossos dados sugerem que a obstrução de vias aéreas em pacientes com BOPI é variável, e esse achado pode ter importantes implicações clínicas.

Palavras-chave: Bronquiolite obliterante; Infecção/complicações; Obstrução das vias respiratórias; Broncodilatadores.

INTRODUÇÃO

A bronquiolite obliterante é uma forma de doença pulmonar obstrutiva crônica secundária a uma agressão grave ao trato respiratório inferior. A doença se caracteriza pelo estreitamento das vias aéreas distais, o que leva a distúrbio obstrutivo crônico. Em crianças, a forma mais comum é a bronquiolite obliterante pós-infecciosa (BOPI). (1,2) Há relatos de BOPI secundária à infecção por influenza, parainfluenza, vírus sincicial respiratório e Mycoplasma pneumonia; porém, determinados sorotipos de adenovírus parecem ser o agente infeccioso mais associado à BOPI.(2-4) Embora a BOPI tenha sido relatada em várias regiões do mundo, os países sul americanos historicamente relataram os maiores números de casos. (1) Na maioria desses relatos, a BOPI foi classificada como doença que provoca constrição das vias aéreas, apresentando algum grau de obstrução luminal por tecido fibroso, juntamente com inflamação crônica. A obliteração total do lúmen por tecido fibrótico foi observada em até 23% dos pacientes.(4,5)

O diagnóstico de BOPI deve ser baseado não apenas em uma história clínica sugestiva e em achados característicos na TCAR, mas também em evidências espirométricas de comprometimento obstrutivo moderado a grave.(6,7) Alguns autores consideram a BOPI um distúrbio que envolve obstrução fixa. Porém, há certa controvérsia em relação à função pulmonar em pacientes com BOPI, o que demanda mais pesquisas em diversos níveis.

A questão da resposta ao uso de broncodilatador em pacientes com BOPI é importante, em virtude do seu possível impacto no manejo clínico da BOPI. A maioria dos autores sugere que pacientes com BOPI não apresentariam resposta significativa ao broncodilatador, pois há evidências consideráveis de que esses indivíduos apresentam obstrução fixa das vias aéreas. (1,6-9) Porém, em um estudo anterior, foi relatado que pacientes com diagnóstico de BOPI apresentaram tal resposta. (7) No presente estudo, avaliamos a resposta ao broncodilatador em uma grande amostra de pacientes pediátricos diagnosticados com BOPI, comparando critérios diferentes para a definição da significância da resposta.

MÉTODOS

Pacientes e procedimentos

Trata-se de um estudo transversal envolvendo crianças e adolescentes com BOPI, todos eles com diagnóstico anterior de BOPI e em acompanhamento no ambulatório de pneumologia pediátrica do Hospital São Lucas, pertencente à Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, ou do Hospital da Criança Santo Antônio, que faz parte do Complexo Hospitalar Santa Casa. A média de idade dos pacientes foi de 10 anos (variação: 4-17 anos). As equipes médicas de ambos os hospitais têm experiência clínica no diagnóstico de BOPI em pacientes pediátricos. Para os fins deste estudo, foram incluídos resultados de espirometria para todos os pacientes. Todas as espirometrias realizadas nos dois hospitais preencheram os requisitos de aceitabilidade e reprodutibilidade da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS).(10)

O diagnóstico de BOPI foi baseado em uma combinação de dados clínicos, epidemiológicos e de imagem, como descrito anteriormente.(1) O diagnóstico de BOPI foi baseado nos seguintes critérios: bronquiolite aguda grave ou pneumonia viral durante os dois primeiros anos de vida em indivíduos anteriormente saudáveis; evidência de obstrução persistente das vias aéreas após o evento agudo (identificada por meio de exame físico ou teste de função pulmonar); achados sugestivos de doença pulmonar crônica (por ex.: hiperinsuflação, atelectasia, espessamento das paredes das vias aéreas e bronquiectasia) na radiografia de tórax; achados de padrão em mosaico e aprisionamento aéreo na TC de tórax. O diagnóstico de BOPI foi descartado se o paciente apresentasse qualquer outra condição que progrida para sintomas respiratórios permanentes, incluindo doenças pulmonares como fibrose cística e displasia broncopulmonar, e também imunodeficiências. A história familiar de asma e alergia (rinite, eczema, etc.) foi obtida na rotina clínica.

Os parâmetros espirométricos (CVF, VEF1, FEF25-75% e a relação VEF1/CVF) foram medidos de acordo com recomendações internacionais para aceitabilidade e reprodutibilidade.(10) Os parâmetros de função pulmonar foram medidos apenas se os pacientes estivessem livres de exacerbações respiratórias e clinicamente estáveis há pelo menos duas semanas. Antes dos testes, os β2-agonistas de curta e de longa duração foram suspensos, respectivamente, por 12 h e 48 h, embora os corticosteroides inalatórios tenham sido mantidos conforme a prescrição. Os valores espirométricos foram escolhidos a partir das três melhores manobras de CVF aceitáveis e reprodutíveis, e a manobra com a maior soma de CVF e VEF1 foi selecionada. Os valores e equações de referência empregados para a espirometria foram os descritos por Stanojevic et al.(11) Todos os dados de função pulmonar foram expressos em valores de escore Z. A gravidade do comprometimento funcional foi definida com base no VEF1, de acordo com as recomendações da ATS/ERS. (10) Os principais métodos de análise da resposta ao broncodilatador são descritos no Quadro 1. Além disso, foram analisados fatores que podem ter influenciado a resposta ao broncodilatador.
 



Análise estatística

As variáveis contínuas foram expressas em média ± desvio-padrão ou em mediana e intervalo interquartil, enquanto as variáveis categóricas foram expressas em frequências absolutas e relativas. Cada parâmetro de função pulmonar foi expresso em escore Z, utilizando-se a equação de regressão e a variância derivadas dos valores da população de referência.(8,11) Para analisar os dados sobre a resposta ao broncodilatador, utilizou-se o procedimento de equação de estimativa generalizada(10-13) de um modelo linear generalizado, que permite a análise de medidas repetidas; a matriz de correlação de trabalho foi autorregressiva.(14) Um modelo linear misto foi utilizado para determinar se a resposta ao broncodilatador (desfechos) foram afetadas pela idade do paciente no momento da agressão viral, pela história familiar de asma ou por alergia. Para todas as análises, o nível de significância estatística adotado foi de p < 0,05. O processamento e a análise dos dados foram realizados com o programa IBM SPSS Statistics, versão 18.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA).

O estudo foi aprovado pelos comitês de ética em pesquisa de ambas as instituições. Todos os pacientes participantes consentiram verbalmente em ser incluídos no estudo, e os pais ou responsáveis pelos participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

RESULTADOS

Foram avaliados 72 pacientes pediátricos com BOPI. Os pacientes haviam sido monitorados periodicamente, desde a infância, em ambulatórios. As características da amostra estudada são apresentadas na Tabela 1. Dos 72 pacientes avaliados, 55 (76,4%) eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes havia sido diagnosticada com BOPI durante o primeiro ano de vida.
 




Os parâmetros de função pulmonar dos pacientes, expressos em valores de escore Z, são apresentados na Tabela 2. As médias dos valores pré- e pós-broncodilatador para todos os parâmetros foram anormais, especialmente as do FEF25-75%. Houve uma melhora pós-broncodilatador significativa nos fluxos expiratórios, embora os valores não tenham atingido a normalidade para a idade. Como pode ser observado na Tabela 3, a melhora foi significativa quando se calculou a média da variação percentual em relação à medição anterior (aumentos de 11% e 20% para VEF1 e FEF25-75%, respectivamente). Porém, quando se calculou a média da variação absoluta do volume, a melhora foi mais modesta (apenas 0,1 l tanto para VEF1 como para FEF25-75%).
 

 





Na análise multivariada das variáveis de desfecho (Tabela 4), nenhuma das variáveis preditoras (idade da agressão viral, alergia e história familiar de asma) permaneceu nos modelos. Verificamos que a idade da agressão viral, história familiar de asma e alergia não tiveram efeitos significativos na resposta ao broncodilatador.
 



DISCUSSÃO

Dos 72 pacientes pediátricos com BOPI, 42 (58,3%) demonstraram resposta significativa ao broncodilatador quando o ponto de corte foi uma variação percentual de 9%, como realizado por Jones et al.(12) Quando utilizamos um ponto de corte de 12%, conforme recomendação da ATS/ERS e de outros estudos,(10,13) a resposta ao broncodilatador ainda foi significativa em 34 pacientes (47,2%).

Embora não haja consenso sobre o que constitui reversibilidade, os três métodos mais comuns de expressar a resposta ao broncodilatador são em variação percentual em relação ao valor espirométrico inicial, em variação percentual da porcentagem do valor previsto e em variação absoluta do volume. No presente estudo, a reversibilidade foi analisada pelos três métodos (Tabela 3). Há relatos de que expressar a variação do VEF1 ou da CVF em porcentagem do valor previsto apresenta vantagens sobre expressá-la em variação percentual em relação ao momento basal.(15) As diretrizes da ATS/ERS recomendam a utilização da variação percentual em relação ao momento basal e a variação absoluta do VEF1 ou da CVF para caracterizar a resposta ao broncodilatador no sujeito individual. De acordo com Pellegrino et al., tanto aumentos pós-broncodilatador de 12% no VEF1 como variações de 200 ml em relação ao momento basal durante uma única sessão de espirometria sugerem que o grau de broncodilatação é "significativo".(13) Como ressalva, os autores salientaram que a falta de resposta durante a prova broncodilatadora não exclui a possibilidade de uma resposta clínica posterior à terapia broncodilatadora.

Em um estudo realizado na Argentina em 1999, Teper et al. relataram obstrução brônquica fixa em 13 lactentes com doença pulmonar crônica após infecção grave por adenovírus.(16) Desde então, é aceito que a BOPI deve ser considerada uma DPOC irreversível. Porém, essa conclusão foi baseada apenas no fato de o grau de melhora naqueles pacientes não ter atingido o ponto de corte de 30% considerado o limiar para confirmação da broncodilatação, o que é diferente de não apresentar nenhuma resposta. Mais de duas décadas depois, Castro-Rodriguez et al., utilizando oscilometria de impulso e não espirometria, observaram uma resposta significativa ao broncodilatador em crianças com BOPI no Chile.(8) O conceito de que a BOPI se caracteriza por obstrução irreversível pode ser explicado pelo reduzido calibre das vias aéreas em crianças jovens, o que torna difícil quantificar a broncodilatação em testes de função pulmonar, ou pela hiper-reatividade das vias aéreas, adquirida, mais tarde na vida.

A variação percentual do VEF1 após a administração do broncodilatador na população em geral difere de um estudo para outro, em função de a amostra estudada ser composta por adultos ou por crianças em idade escolar. Em um estudo envolvendo crianças entre 5 e 10 anos de idade, o ponto de corte que proporcionou o melhor equilíbrio entre sensibilidade e especificidade para a resposta ao broncodilatador foi o de variação de 9% no VEF1, medido em porcentagem do valor previsto. (15) Verificou-se que um ponto de corte semelhante foi adequado para indicar broncodilatação em uma população de crianças em idade escolar (≥ 6 anos de idade) na Espanha.(17) Quando aplicamos tal ponto de corte, a maioria dos nossos pacientes apresentou uma resposta significativa ao broncodilatador. Quando tentamos identificar os fatores associados à alta taxa de resposta ao broncodilatador em nossa amostra, verificamos que nem idade da agressão viral, nem história familiar de asma, nem alergia tiveram efeitos significativos na magnitude da resposta ao broncodilatador.

A reversibilidade da obstrução das vias aéreas pode indicar uma predisposição inata para BOPI em crianças que anteriormente (antes do evento viral desencadeante) apresentaram fenótipo de hiper-reatividade das vias aéreas.(8) Alternativamente, crianças com BOPI podem apresentar obstrução variável e não fixa das vias aéreas, o que permitiria diferentes graus de reversibilidade. É importante notar que quando a medida foi a variação absoluta do volume, observamos um aumento mediano de apenas 0,1 l, e a significância de uma variação tão pequena é questionável. Em crianças que desenvolvem BOPI, a obstrução mais grave se dá ao nível das vias aéreas inferiores, o que pode explicar a maior resposta ao β2-agonista que observamos em termos do FEF25-75%. Porém, o FEF25-75% é considerado altamente variável em grupos controle, e tal variação não é, portanto, facilmente interpretada.(13) Para o VEF1, a determinação da variação percentual em relação ao valor inicial pode refletir limitação do fluxo aéreo, mas é considerada mais dependente do valor do VEF1 pré-broncodilatador do que de outros componentes do processo.(18) Em nossos indivíduos com BOPI, o grau de broncodilatação provavelmente esteve relacionado ao grau de obstrução basal secundária à complexa degradação do funcionamento dos brônquios, que inclui processo inflamatório crônico, cicatrizes, alteração do tônus broncomotor e aprisionamento aéreo.

É difícil estimar o impacto de um aumento mediano de 0,1 l no VEF1 (11% em relação ao valor pré-broncodilatador) em pacientes pediátricos com BOPI que apresentam obstrução muito grave. Porém, no contexto de um escore Z do VEF1 basal de −2.47, não se deve subestimar nosso achado. Há controvérsia a respeito da reversibilidade da obstrução das vias aéreas na BOPI. Em virtude da variabilidade da resposta intrassujeito ao broncodilatador entre indivíduos saudáveis, provavelmente não há um teste ou método único que possa avaliar adequadamente essa resposta complexa, especialmente em indivíduos com obstrução grave, que podem apresentar maior variabilidade. Além disso, conforme recomendado nas diretrizes da ATS/ERS,(10) deve-se preferir uma avaliação longitudinal da resposta ao longo de um período de várias semanas a avaliações únicas.(19-21) A ausência de melhora do VEF1 após a prova broncodilatadora pode ser um desincentivo à realização de ensaios clínicos com β2-agonistas.

Com base em nossos achados no presente estudo, concluímos que pacientes pediátricos com BOPI apresentam uma obstrução das vias aéreas periféricas que pode melhorar com o uso de β2-agonistas. Embora a função pulmonar de tais pacientes não atinja a normalidade após o uso de broncodilatador, ela com certeza apresenta uma resposta que pode proporcionar uma percepção de benefício clínico. Para que tal conhecimento tenha aplicações terapêuticas, porém, mais ensaios clínicos são necessários para a avaliação da real eficácia do uso de broncodilatadores em longo prazo em pacientes com diagnóstico de BOPI.

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