ABSTRACT

Objective: To compare a once-daily long-acting β2 agonist (indacaterol 150 µg) with a once-daily long-acting anticholinergic (tiotropium 5 µg) in terms of their effects on exercise endurance (limit of tolerance, Tlim) in patients with moderate COPD. Secondary endpoints were their effects on lung hyperinflation, exercise-related dyspnea, and daily-life dyspnea. Methods: This was a randomized, single-blind, crossover pilot study involving 20 patients (mean age, 60.9 ± 10.0 years; mean FEV1, 69 ± 7% of predicted). Spirometric parameters, Transition Dyspnea Index scores, Tlim, and exertional dyspnea were compared after three weeks of each treatment (with a one-week washout period between treatments). Results: Nineteen patients completed the study (one having been excluded because of COPD exacerbation). Improvement in Tlim from baseline tended to be greater after treatment with tiotropium than after treatment with indacaterol (96 ± 163 s vs. 8 ± 82 s; p = 0.06). Tlim significantly improved from baseline after treatment with tiotropium (having increased from 396 ± 319 s to 493 ± 347 s; p = 0.010) but not after treatment with indacaterol (having increased from 393 ± 246 to 401 ± 254 s; p = 0.678). There were no differences between the two treatments regarding improvements in Borg dyspnea scores and lung hyperinflation at "isotime" and peak exercise. There were also no significant differences between treatments regarding Transition Dyspnea Index scores (1.5 ± 2.1 vs. 0.9 ± 2.3; p = 0.39). Conclusions: In patients with moderate COPD, tiotropium tends to improve Tlim in comparison with indacaterol. No significant differences were observed between the two treatments regarding their effects on lung hyperinflation, exercise-related dyspnea, and daily-life dyspnea. Future studies, including a larger number of patients, are required in order to confirm our findings and explore mechanistic explanations. (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01693003 [http://www.clinicaltrials.gov/])

Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive; Exercise; Bronchodilator agents.

RESUMO

Objetivo: Comparar um β2-agonista de longa duração administrado uma vez por dia (indacaterol 150 µg) a um anticolinérgico de longa duração administrado uma vez por dia (tiotrópio 5 µg) quanto a seus efeitos na resistência ao exercício (limite de tolerância, Tlim) em pacientes com DPOC moderada. Os desfechos secundários foram seus efeitos na hiperinsuflação pulmonar, na dispneia causada pelo exercício e na dispneia na vida diária. Métodos: Estudo piloto randomizado cruzado e simples cego com 20 pacientes (média de idade: 60,9 ± 10,0 anos; média do VEF1: 69 ± 7% do previsto). Parâmetros espirométricos, pontuação no Transition Dyspnea Index, Tlim e dispneia aos esforços foram comparados após três semanas de cada tratamento (com uma semana de intervalo entre os tratamentos). Resultados: Dezenove pacientes completaram o estudo - um foi excluído por causa de exacerbação da DPOC. A melhora no Tlim tendeu a ser maior com tiotrópio do que com indacaterol (96 ± 163 s vs. 8 ± 82 s; p = 0,06). Em comparação com os valores basais, o Tlim melhorou significativamente com tiotrópio (aumentando de 396 ± 319 s para 493 ± 347 s; p = 0,010), mas não com indacaterol (aumentando de 393 ± 246 para 401 ± 254 s; p = 0,678). Não houve diferença entre os tratamentos quanto à melhora na pontuação na escala de dispneia de Borg e na insuflação pulmonar no "isotempo" e no pico do exercício. Também não houve diferenças significativas entre os tratamentos quanto à pontuação no Transition Dyspnea Index (1,5 ± 2,1 vs. 0,9 ± 2,3; p = 0,39). Conclusões: Em pacientes com DPOC moderada, o tiotrópio tende a melhorar o Tlim em comparação com o indacaterol. Não houve diferenças significativas entre os tratamentos quanto a seus efeitos na insuflação pulmonar, na dispneia durante o exercício e na dispneia na vida diária. São necessários mais estudos, com um número maior de pacientes, para confirmar nossos achados e explorar explicações mecanicistas. (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01693003 [http://www.clinicaltrials.gov/])

INTRODUÇÃO

Demonstrou-se repetidas vezes que os broncodilatadores resultam em melhorias em longo prazo de desfechos clínicos (sintomas, capacidade de exercício e limitação do fluxo aéreo), além de serem atualmente considerados a base do tratamento da DPOC.(1) De acordo com diretrizes atuais, deve-se prescrever um broncodilatador de curta duração para todos os pacientes sintomáticos com DPOC para que seja usado conforme necessário. Um broncodila-tador de longa duração deve ser adicionado e usado regularmente se os sintomas não forem adequadamente contro-lados com o uso do broncodilatador de curta duração ou se houver maior risco de desfechos ruins, tais como exacer-bações frequentes e doença mais grave.(1,2)

Até recentemente, era preferível usar um long-acting anticholinergic (LAMA, anticolinérgico de longa duração) a usar um long-acting β2 agonist (LABA, β2-agonista de longa duração) porque a maioria dos efeitos dos LAMAs admi-nistrados uma vez por dia era aparentemente superior aos efeitos dos LABAs administrados duas vezes por dia. (3-8) O advento dos LABAs administrados uma vez por dia (ultra-LABAs) mudou isso; estudos comparando LAMAs admi-nistrados uma vez por dia a LABAs administrados uma vez por dia demonstraram os benefícios clínicos destes últi-mos.(9,10) No entanto, nenhum estudo comparou LABAs administrados uma vez por dia a LAMAs administrados uma vez por dia quanto a desfechos clínicos durante o exercício, incluindo tolerância ao exercício, dispneia e hiperinsu-flação dinâmica. Portanto, realizamos um estudo piloto cujo objetivo foi comparar um LABA administrado uma vez por dia (o indacaterol) a um LAMA administrado uma vez por dia (o tiotrópio) quanto a seus efeitos na tolerância ao exercício em pacientes com DPOC moderada. O indacaterol e o tiotrópio também foram comparados quanto a seus efeitos na hiperinsuflação pulmonar, na dispneia causada pelo exercício e na dispneia na vida diária.

MÉTODOS

Trata-se de um estudo piloto randomizado cruzado fase IV, de dois períodos, controlado com placebo e simples cego (isto é, com mascaramento simples cego dos avaliadores dos desfechos), realizado em um único centro especi-alizado em cuidados respiratórios.(11) O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da insti-tuição.

Os pacientes foram aleatoriamente divididos em dois grupos: 1) três semanas de tratamento com 150 µg de inda-caterol inalatório (Onbrize® Breezhaler®; Novartis, Basileia, Suíça) em cápsulas administradas por meio de um ina-lador de pó (IPo) e, em seguida, mais três semanas de tratamento com 5 µg de tiotrópio inalatório (Spiriva® Respi-mat®; Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemanha) administrado por meio de um inalador de névoa suave (INS), com um intervalo de uma semana entre os dois períodos de tratamento; 2) três semanas de tratamento com 5 µg de tiotrópio inalatório (Spiriva® Respimat®; Boehringer Ingelheim) administrado por meio de um INS e, em seguida, mais três semanas de tratamento com 150 µg de indacaterol inalatório (Onbrize® Breezhaler®; Novartis) em cápsulas administradas por meio de um IPo, com um intervalo de uma semana entre os dois períodos de tratamento (Figura 1). Após uma visita de avaliação (no sétimo dia), todos os broncodilatadores de longa duração foram suspensos. Os pacientes foram autorizados a usar broncodilatadores de curta duração, sendo instruídos a usar dois jatos a cada 4 h como medicação de resgate. Também foram autorizados a usar corticosteroides inalatórios, contanto que a dose, o horário e a formulação permanecessem inalterados.
 



Na visita inicial, os pacientes foram submetidos a avaliação clínica, teste de função pulmonar e teste de exercício cardiopulmonar (TECP) incremental limitado por sintomas. Nas visitas de 1 a 4, os pacientes foram submetidos a TECP em velocidade constante até o limite de tolerância (Tlim), com ~80% da carga máxima atingida durante o TECP incremental. A falta de ar causada pela atividade física foi avaliada antes do tratamento por meio do Baseline Dyspnea Index (BDI), e as mudanças na falta de ar diária foram avaliadas por meio do Transition Dyspnea Index (TDI),(12) sendo registradas no fim de cada período de tratamento (Figura 1).

Pacientes

Foram incluídos pacientes com DPOC estável (VEF1/CVF < 0,7 e 50% < VEF1 pós-broncodilatador < 80% do previs-to) e longa história de tabagismo (> 20 anos-maço). Os critérios de exclusão foram os seguintes: doença cardiovas-cular ou neuromuscular que pudesse afetar a tolerância ao exercício; exacerbação recente (no último mês); oxige-noterapia de longa duração ou SaO2 < 90% em repouso e tratamento com corticosteroides orais.

Procedimentos

Todos os testes espirométricos foram realizados com um pneumotacógrafo calibrado (Vmax29®; SensorMedics, Yorba Linda, CA, EUA). As variáveis espirométricas foram medidas na visita inicial (antes e 20 min depois da inala-ção de 400 µg de salbutamol por meio de um inalador pressurizado); nas visitas 1 e 3 (após uma semana sem bron-codilatador de longa duração e antes do TECP) e nas visitas 2 e 4 (2 h após a administração dos medicamentos do estudo e antes do TECP). Um pletismógrafo corporal de volume constante (Vmax Autobox®; SensorMedics) foi usado para medir o VR, a capacidade residual funcional e a CPT. A DLCO foi medida pelo método da respiração única por meio de um sistema Vmax (SensorMedics). Todos os testes de função pulmonar foram realizados de acordo com as normas internacionais.(13-15) As variáveis obtidas foram expressas em forma de valores absolutos e porcentagem do previsto.(16-18)

Todos os testes de exercício foram realizados em uma bicicleta ergométrica com freios eletromagnéticos (Corival; Lode, Groningen, Holanda), com um sistema computadorizado de TECP respiração a respiração (Vmax29®; Sensor-Medics). A FC foi determinada a partir do intervalo R-R de um eletrocardiograma de 12 derivações, e a SaO2 foi medida por meio de oximetria de pulso. Todas as variáveis do TECP foram apresentadas em forma de médias de 20 s. Os participantes classificaram sua falta de ar e esforço dos membros inferiores a cada 2 min por meio da escala de 0-10 de Borg.(19) Durante o TECP incremental, a carga de trabalho foi aumentada a cada 1 min a partir de 2 min de pedaladas sem carga a 5-10 W/min até o Tlim. Os aumentos de carga incremental foram maiores nos pacientes com VEF1 > 1 l. O TECP em velocidade constante foi realizado com pedaladas sem carga durante 2 min a 60 ± 5 rpm e, logo em seguida, pedaladas com carga de ~80% da carga máxima atingida durante o TECP incremental. Partido do pressuposto de que a CPT em repouso permanece constante durante o exercício, consideramos que as mudanças na capacidade inspiratória (CI) refletiam mudanças no volume pulmonar expiratório final, isto é, volume pulmonar expiratório final = CPT − CI.(20) As manobras de CI foram realizadas a cada 2 min. As respostas ao exercício foram comparadas no pico do exercício e no "isotempo", isto é, o maior tempo de exercício comum a todos os TECP em velocidade constante realizados por um determinado indivíduo.

O BDI e o TDI foram usados para medir a dispneia na vida diária, e ambos têm três domínios: 1) prejuízo funcio-nal, que determina o impacto da falta de ar na capacidade de realizar atividades; 2) magnitude da tarefa, que deter-mina o tipo de tarefa que causa falta de ar e 3) magnitude do esforço, que estabelece o grau de esforço que resulta em falta de ar. Os pontos atribuídos a cada domínio do BDI variam de 0 (prejuízo muito grave) a 4 (nenhum prejuí-zo) e são somados para que se determine a pontuação total, que varia de 0 a 12. Os pontos atribuídos a cada domí-nio do TDI variam de −3 (grande deterioração) a +3 (grande melhora). A soma de todos os domínios produz a pon-tuação total, que varia de −9 a +9.(12) A diferença clinicamente importante mínima para a pontuação obtida no TDI é 1.(21)

Segurança

As avaliações de segurança incluíram eventos adversos e eventos adversos graves no fim de cada período de tra-tamento. A correção do intervalo QT pela FC foi realizada por meio da correção de Bazett.

Análise estatística

Os dados são apresentados em forma de média ± dp ou mediana (variação), exceto onde indicado. Equações de estimação generalizadas foram usadas para determinar se houve diferenças significativas entre os tratamentos em diferentes visitas e momentos. Testes t pareados foram usados para comparar os pontos obtidos no TDI depois de cada tratamento e calcular o tamanho da amostra necessário para detectar uma diferença significativa (p < 0,05) entre os tratamentos no tocante à melhora na tolerância ao exercício (com erro tipo II de 20%). O teste do qui-quadrado foi usado para comparar os dados categóricos. As diferenças foram consideradas significativas se p < 0,05.

RESULTADOS

Dos 69 pacientes que foram avaliados, 20 foram randomizados. Dos 20, 19 (95%) completaram o estudo. Um paciente (do grupo de pacientes selecionados para receber indacaterol primeiro) foi excluído por cauda de exacerbação da DPOC (durante o tratamento com indacaterol).

As características demográficas, antropométricas e clínicas basais dos pacientes estudados estão descritas na Tabela 1. A Figura 2 apresenta o fluxograma Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) do estudo.
 

 




Efeitos nas variáveis espirométricas e na dispneia na vida diária

Depois de três semanas de tratamento, o VEF1 melhorou significativamente em ambos os grupos (Tabela 2). No entanto, além de ter resultado em maior melhora no VEF1, o indacaterol melhorou significativamente a CVF em com-paração com o tiotrópio. Não houve diferenças significativas entre o indacaterol e o tiotrópio quanto à pontuação no TDI (1,5 ± 2,1 vs. 0,9 ± 2,3; p = 0,39) ou à proporção de pacientes nos quais a pontuação no TDI foi ≥ 1 (58% vs. 37%; p = 0,19).
 



Efeitos na resposta ao exercício

A melhora no Tlim em comparação com os valores basais (o desfecho primário do estudo) tendeu a ser maior com o tiotrópio do que com o indacaterol (96 ± 163 s vs. 8 ± 82 s; p = 0,06; Figura 3). Além disso, o Tlim melhorou signi-ficativamente após o uso de tiotrópio (aumentando de 396 ± 319 s para 493 ± 347 s; p = 0,010), mas não após o uso de indacaterol (aumentando de 393 ± 246 s para 401 ± 254 s; p = 0,678). Estimou-se que seria necessária uma amostra de 28 indivíduos para detectar uma diferença significativa entre os dois tratamentos quanto à tolerância ao exercício.
 



Não houve diferenças entre os dois tratamentos no tocante à magnitude da melhora na pontuação obtida na escala de dispneia de Borg (tanto no isotempo como no pico do exercício) ou na hiperinsuflação pulmonar, estimada a partir de medições seriadas da CI (em repouso, no isotempo e no pico do exercício). A hiperinsuflação pulmonar melhorou significativamente com o uso dos broncodilatadores (2,00 ± 0,33 l vs. 2,09 ± 0,31 l; p = 0,03) em todos os momentos analisados (isto é, em repouso, no isotempo e no pico do exercício). O mesmo ocorreu com a dispneia causada pelo exercício (p = 0,067).

Segurança


A incidência global de eventos adversos foi exatamente a mesma em ambos os grupos de tratamento (isto é, 58%); a maioria dos eventos foi leve. Durante o estudo, não foram relatados eventos adversos graves (hospitaliza-ção ou morte). Não houve diferença entre o indacaterol e o tiotrópio quanto a seus efeitos no intervalo QT corrigido em repouso (445 ± 48 ms vs. 439 ± 47 ms; p > 0,05); os valores pós-broncodilatador não foram diferentes dos valores basais (456 ± 34 ms).

DISCUSSÃO

Este foi um estudo piloto cujo objetivo foi coletar dados preliminares sobre os efeitos comparativos do indacaterol 150 µg (a dose mais baixa disponível na maioria dos países) e do tiotrópio 5 µg na tolerância ao exercício em paci-entes com DPOC moderada. Estudos anteriores(22,23) demonstraram que, em comparação com placebo, o indacaterol 300 µg resulta em melhora significativa na tolerância ao exercício e na hiperinsuflação pulmonar em repouso e durante o exercício em pacientes com DPOC de moderada a grave. Surpreendentemente, o presente estudo mostrou que uma dose mais baixa de indacaterol (150 µg) em um subgrupo de pacientes com doença menos grave não au-mentou a tolerância ao exercício em comparação com os valores basais. Por outro lado, o tiotrópio 5 µg melhorou significativamente a tolerância ao exercício em comparação com os valores basais, um achado que está de acordo com os de estudos anteriores em que foram usados uma dose e um sistema de liberação diferentes (isto é, 18 µg de tiotrópio administrado por meio de um IPo).(24-27)

No presente estudo, ambos os medicamentos resultaram em melhora significativa na hiperinsuflação pulmonar e na dispneia causada pelo exercício, conforme se relatou anteriormente a respeito do tiotrópio (18 µg administrados por meio de um IPo)(12,19-21) e do indacaterol (300 µg),(17,18) sem diferença significativa entre os dois tratamentos. No entanto, é possível que nossa amostra não tenha sido grande o suficiente para detectar efeitos individuais dos medi-camentos nas variáveis supracitadas ou diferenças entre os dois tratamentos.

Embora ambos os tratamentos tenham melhorado o VEF1 em comparação com os valores basais, a magnitude da mudança foi maior com o indacaterol. Achados semelhantes foram descritos anteriormente. (10,28) No tocante aos desfechos clínicos, é mais provável que se alcance uma melhora clinicamente relevante na pontuação total no TDI e no Saint George's Respiratory Questionnaire com o indacaterol 150 µg do que com o tiotrópio 18 µg em pacientes com DPOC de moderada a grave.(29) No entanto, o tiotrópio proporciona maior proteção contra as exacerbações.(30) No presente estudo, a melhora no VEF1 foi maior com o indacaterol do que com o tiotrópio (Tabela 2). No entanto, o indacaterol não melhorou a tolerância ao exercício, provavelmente porque restrições impostas à expansão do volu-me corrente pela hiperinsuflação pulmonar constituem o principal mecanismo relacionado com a dispneia e a capa-cidade de exercício, independentemente da magnitude da obstrução ao fluxo aéreo.(20,26,31) Não obstante, é provável que nossa amostra não tenha sido grande o suficiente para detectar diferenças entre os dois tratamentos no tocante a essa variável fisiológica. Portanto, outros mecanismos para explicar a melhora na tolerância ao exercício após o tratamento com tiotrópio devem ser considerados e investigados a fundo.(32) Por exemplo, não se pode descartar a possibilidade de que a maioria dos pacientes aleatoriamente incluídos em nossa pequena amostra fosse mais pro-pensa a se beneficiar de uma classe farmacológica específica de broncodilatadores. Polimorfismos de receptores β2-adrenérgicos podem resultar em diferenças nas respostas farmacológicas aos broncodilatadores.(33,34) São, portanto, necessários mais estudos, com mais pacientes. Se nossos achados forem confirmados, serão necessários estudos com poder adequado para investigar aspectos fisiológicos e mecanicistas moleculares.

O presente estudo tem limitações metodológicas que devem ser apontadas. Em primeiro lugar, como se trata de um estudo exploratório com um pequeno número de pacientes, os resultados devem ser interpretados com cautela. É possível que nossa amostra não tenha sido grande o suficiente para detectar diferenças em desfechos importantes, tais como dispneia e hiperinsuflação pulmonar, e nossos principais achados devem ser confirmados em estudos com um número maior de pacientes. Em segundo lugar, como o presente estudo envolveu apenas pacientes com DPOC moderada, os resultados não devem ser generalizados para pacientes com DPOC leve ou grave. Finalmente, foi usada uma dose baixa de indacaterol e uma dose completa de tiotrópio administrada por meio de um INS. A dose de indacaterol usada no presente estudo (isto é, 150 µg) não melhorou a tolerância ao exercício como o fez a dose usada em outros estudos (isto é, 300 µg).(22,23) De fato, já se demonstrou que o indacaterol é mais benéfico para a função pulmonar em repouso em doses mais elevadas (> 200 µg) do que em doses mais baixas (de 50 µg e 100 µg); no entanto, em comparação com placebo, mesmo doses mais baixas do medicamento resultam em melhoria signifi-cativa.(28) Por outro lado, demonstrou-se que 5 µg de tiotrópio administrado por meio de um INS e 18 µg do mesmo medicamento administrado por meio de um IPo são comparáveis no que tange a seus efeitos na função pulmo-nar(35,36) e em desfechos clínicos (uso de medicação de resgate, óbito e taxa de exacerbação).(30) Como as doses de indacaterol aprovadas para uso em diferentes países variam de 75 µg a 300 µg e a única dose de tiotrópio adminis-trado por INS aprovada para uso em pacientes com DPOC é de 5 µg, procuramos comparar doses que são mais comumente usadas na prática clínica.

Em suma, o tratamento com uma dose diária de 5 µg de tiotrópio resultou em melhora significativa na tolerância ao exercício em pacientes com DPOC moderada, ao passo que o tratamento com uma dose diária de 150 µg de indaca-terol não. Não foram observadas diferenças significativas entre os dois tratamentos quanto a seus efeitos na hiperin-suflação pulmonar, na dispneia causada pelo exercício e na dispneia na vida diária. Mais estudos, com um número maior de pacientes, são necessários para confirmar nossos achados e explorar explicações mecanicistas.

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