ABSTRACT

Objective: To evaluate the accuracy of rapid molecular testing as a diagnostic tool and estimate the incidence of smear-positive pulmonary tuberculosis among the indigenous population. Methods: This is an epidemiological study based on secondary data. We calculated the incidence of smear-positive pulmonary tuberculosis between January 1st, 2011 and December 31, 2016, and the performance of bacilloscopy and rapid molecular testing in diagnosing pulmonary tuberculosis compared to sputum culture (standard test). Results: We included 4,048 cases of indigenous people with respiratory symptoms who provided sputum samples for analysis. Among them, 3.7%, 6.7%, and 3.7% had positive results for bacilloscopy, sputum culture, and rapid molecular testing, respectively. The mean incidence of pulmonary tuberculosis was 269.3/100 thousand inhabitants. Rapid molecular testing had 93.1% sensitivity and 98.2% specificity, compared to sputum culture. Bacilloscopy showed 55.1% sensitivity and 99.6% specificity. Conclusions: Rapid molecular testing can be useful in remote areas with limited resources and a high incidence of tuberculosis, such as indigenous villages in rural regions of Brazil. In addition, the main advantages of rapid molecular testing are its easy handling, fast results, and the possibility of detecting rifampicin resistance. Together, these attributes enable the early start of treatment, contributing to reduce the transmission in communities recognized as vulnerable to infection and disease.

Keywords: Tuberculosis; Molecular diagnostic testing; Diagnostic tests, routine; Indians, South American.

RESUMO

Objetivo: Avaliar a acurácia do teste rápido molecular como ferramenta diagnóstica e estimar a incidência de casos pulmonares positivos entre a população indígena. Métodos: Estudo epidemiológico baseado em dados secundários. Foi calculada a incidência de casos de tuberculose pulmonar positiva entre 1° de janeiro de 2011 e 31 de dezembro de 2016, e o desempenho da baciloscopia e do teste rápido molecular no diagnóstico de tuberculose pulmonar, em comparação à cultura de escarro (teste padrão). Resultados: Foram incluídos 4.048 casos de indígenas considerados sintomáticos respiratórios, que forneceram amostras de escarro para análise. Destes, 3,7%, 6,7% e 3,7% apresentaram resultados positivos para baciloscopia, cultura e teste rápido molecular, respectivamente. A incidência média de tuberculose pulmonar foi de 269,3/100 mil habitantes. A sensibilidade do teste rápido molecular, em relação à cultura, foi 93,1% e a especificidade foi 98,2%. A baciloscopia apresentou sensibilidade 55,1% e especificidade 99,6%. Conclusões: O teste rápido molecular pode ser útil em áreas remotas, com recursos limitados e incidência de tuberculose elevada, como as aldeias indígenas nas áreas rurais do país. Ademais, o teste rápido molecular apresenta como principais vantagens o fácil manuseio, os resultados rápidos e a possibilidade de identificar a resistência à rifampicina. Em conjunto, esses atributos facilitam o início do tratamento precoce, contribuindo para reduzir a transmissão em comunidades reconhecidamente vulneráveis à infecção e à doença.

Palavras-chave: Tuberculose; Técnicas de diagnóstico molecular; Testes diagnósticos de rotina; Índios sul-americanos

INTRODUÇÃO

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa grave que afeta milhões de pessoas anualmente no mundo, provocando perdas para a sociedade, sobretudo em países em desenvolvimento. Em 2016, estima-se que 10,4 milhões de pessoas adoeceram por TB, ocorreram 1,8 milhão de mortes e foram notificados 480 mil casos novos de formas multirresistentes aos fármacos (TBMDR).(1,2)

Associada à busca de sintomáticos respiratórios (SR), a detecção precoce de casos e o início oportuno da terapia medicamentosa são consideradas ações fundamentais para o controle da doença. Em conjunto, essas ações têm o potencial de bloquear a cadeia de transmissão e, consequentemente, reduzir as taxas de incidência e mortalidade, além de prevenir o surgimento de casos resistentes aos medicamentos.(3)

Os testes mais empregados para o diagnóstico da TB pulmonar são a baciloscopia e a cultura de escarro. A baciloscopia é mais utilizada, por ser simples, rápida e de baixo custo, porém apresenta baixa sensibilidade, deixando de diagnosticar cerca de 50% dos casos suspeitos − sobretudo aqueles em que a carga bacilar é pequena.(4)

Por sua vez, a cultura, tanto em meio sólido (Löwenstein-Jensen e Ogawa-Kudoh) como em meio líquido (MGIT, do inglês mycobacteria growth indicator tube), é considerada teste padrão para o diagnóstico, pois detecta entre 70 e 90% dos casos, e apresenta praticamente 100% de especificidade. Todavia, as culturas em meio sólido devem ser incubadas a 37 °C e observadas semanalmente, até o aparecimento de colônias. Nos casos positivos, o tempo mínimo para se obter o diagnóstico é de aproximadamente 14 dias. Nos casos negativos, nos quais não há crescimento de colônias, o tempo de observação pode atingir 60 dias (período de incubação do microrganismo).(4) O longo tempo de espera para um resultado conclusivo na cultura retarda o início do tratamento específico e, consequentemente, adia a interrupção da cadeia de transmissão, contribuindo de maneira negativa para o controle da doença.(5)

A fim de diminuir o tempo do diagnóstico e também do início do tratamento, a Organização Mundial da Saúde (OMS) aprovou e recomendou a implantação do teste rápido molecular (TRM), o GeneXpert® (CEPHEID AB Röntgenvägen 5 SE-171 54 Solna Suécia), em 2010. Trata-se de teste de amplificação de ácidos nucleicos utilizado para detecção do complexo Mycobacterium tuberculosis (CMTB), que apresenta como principais vantagens a liberação de resultados rápidos (em aproximadamente 2 horas) e identificação de pacientes portadores de resistência a rifampicina, que é um dos principais fármacos do esquema padrão de tratamento.(3)

Desde a incorporação do TRM na rotina dos programas de controle da TB, diversos estudos de validação vêm sendo realizados.(6) Uma revisão sistemática da literatura revela que a sensibilidade tem variado entre 72,5% e 98,2% nas amostras com baciloscopia negativa e positiva, respectivamente, e a especificidade se aproxima de 99,0%. Ainda, o TRM é de fácil manuseio e seguro sob o ponto de vista de biossegurança, e não está sujeito à contaminação cruzada.(6)

No Brasil, os estudos de validação do TRM vêm sendo realizados em diversos cenários e contextos, entretanto nenhum trabalho, até o momento, foi conduzido entre populações indígenas, reconhecidamente vulneráveis ao adoecimento.

O objetivo deste trabalho foi avaliar a acurácia do TRM como ferramenta diagnóstica entre a população indígena.

MÉTODOS

Área de estudo e população

O estudo foi realizado com registros de indígenas que apresentaram tosse produtiva por tempo igual ou superior a 2 semanas, doravante considerados SR,(7) identificados na rotina do Serviço de Atenção à Saúde Indígena do Polo Base Amambai, parte integrante do Distrito Sanitário Especial Indígena Mato Grosso do Sul (DSEI/MS).

O referido Polo Base situa-se no município de Amambai, localizado a 350 km da capital Campo Grande, na região sul do Estado do Mato Grosso do Sul. Segundo o último censo nacional, realizado em 2010, Amambai somava 34.730 habitantes,(8) sendo 12.916 indígenas, em sua maioria pertencente à etnia Guarani-Kaiowá.

O Polo Base Amambai é responsável pela assistência aos indígenas residentes nas aldeias Amambai, Limão Verde, Taquaperi, Guassuty e Jaguari, distribuídas em três diferentes municípios (Amambai, Aral Moreira e Coronel Sapucaia), localizados na faixa de fronteira internacional com o Paraguai.

Essa localidade foi escolhida em razão de concentrar o maior número de casos de TB entre os indígenas que vivem no Mato Grosso do Sul(9) e por existir um laboratório, onde se realizam baciloscopias desde 2004 e culturas de escarro desde 2006. No segundo semestre de 2014, o laboratório do Polo Base Amambai recebeu do Ministério da Saúde um equipamento destinado a realizar o TRM.

Uma das metas das equipes multidisciplinares de saúde indígena (EMSI) que atuam no DSEI/MS é a identificação de SR, seja por busca ativa na comunidade ou pelo atendimento nos postos de saúde das aldeias. De acordo com o manual de recomendações para o controle da TB no Brasil,(7) uma vez identificados SR na comunidade, devem-se realizar duas coletas de amostras de escarro. Em nossa área de estudo, as amostras coletadas na rotina das EMSI são encaminhadas para o laboratório do Polo Base Amambai, onde são submetidas à baciloscopia e ao TRM. Em seguida, é realizada semeadura no meio de Ogawa-Kudoh, com posterior armazenamento em estufa a 37 oC. Nos meios em que há crescimento de colônias, as amostras são encaminhadas para o Laboratório Central de Saúde Pública do Mato Grosso do Sul (LACEN/MS), para identificação do CMTB e realização dos testes de sensibilidades aos fármacos. A diferenciação do CMTB das micobactérias não tuberculosas (MNT) foi realizada por meio de exames macroscópicos e microscópicos. Foram utilizados também um teste imunocromatográfico, para detectar MTP64 presente no CMTB, e um meio contendo ácido p-nitrobenzoico, que inibe o crescimento do CMTB.

Desenho de estudo

Realizou-se um estudo epidemiológico observacional de caráter transversal, no qual estimou-se a incidência de casos pulmonares positivos, de acordo com a aldeia de residência e segundo ano de notificação. Além disso, foi analisada a acurácia (sensibilidade e especificidade) da baciloscopia de escarro (1° de janeiro de 2011 a 31 de dezembro de 2016) e do TRM (1° de julho de 2014 a 31 de dezembro de 2016), tomando como teste padrão a cultura no meio de Ogawa-Kudoh.

Critérios de inclusão e exclusão

Foram incluídos todos indígenas SR que forneceram amostra de escarro, sendo excluídos os não residentes na área de abrangência do Polo Base Amambai e os que realizaram baciloscopia e/ou TRM para acompanhamento do tratamento de TB, anteriormente diagnosticada.

Fonte de dados

Foram consultados os registros do livro de investigação de SR das EMSI, os resultados dos exames realizados no laboratório do Polo Base, assim como dados populacionais provenientes do módulo demográfico do Sistema de Informação da Atenção à Saúde Indígena (SIASI). Além disso, os resultados dos exames foram checados por meio de consulta ao Sistema Gerenciador de Ambiente Laboratorial (GAL) do LACEN/MS.

Variáveis em estudo

Investigou-se a distribuição de SR de acordo com sexo, faixa etária (0 |- 10 anos; 10 |- 20; 20 |- 40; 40 |- 60; 60 e +), aldeia de residência e resultado de exames − baciloscopia de escarro (positivo, negativo e não realizado); TRM (positivo, negativo e não realizado) e cultura de escarro (positivo, negativo, não realizado, microbactérias não-tuberculosas - MNT, contaminação e sem resultado).

Análise de dados

Os dados foram analisados no programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 20.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA). Inicialmente, foi realizada análise da completude dos dados; posteriormente, foi feita correção de dados faltantes consultando-se o GAL-LACEN/MS. Em seguida, foram calculadas taxas de incidência de TB pulmonar positiva, por aldeia e por ano diagnóstico. No numerador, foram computados os casos de TB confirmados por cultura de escarro e, no denominador, foi considerada a população sob risco em cada aldeia, ano a ano.

Tomando-se por referência os dados do censo do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) de 2000 e 2010, referentes à categoria de cor ou raça indígena, foi calculada a taxa de crescimento anual (α) para o município de Amambai, utilizando-se o método da progressão geométrica, de acordo com a seguinte fórmula:

 = {[(P2⁄P1)^(1⁄10)]-1}

onde P1 corresponde à população recenseada pelo IBGE no ano 2000; e P2 à população recenseada em 2010.

Em seguida, foram estimadas as populações de 2011 a 2016. Os dados populacionais por aldeia foram obtidos mediante consulta ao módulo demográfico do SIASI.

Realizou-se análise descritiva dos dados, e foram calculadas sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) da primeira, da segunda e das duas amostras combinadas da baciloscopia de escarro e do TRM.

Aspectos éticos

Esse estudo é parte integrante do projeto Desigualdades Sociais e Tuberculose: Transmissão, Condições de Vida e Interfaces entre Biomedicina e Medicina Tradicional Indígena, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Escola Nacional de Saúde Pública e pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (pareceres 354.060 e 650. 820).

RESULTADOS

Foram registrados 4.496 SR, sendo excluídos 448 não residentes nas aldeias em investigação, restando 4.048 sujeitos para análise. Em média, foram identificados 674 SR anualmente (Tabela 1), correspondendo a uma proporção de 4,8% no período do estudo. As aldeias Guassuty e Limão Verde concentraram os maiores porcentuais de SR, com 9,1% e 6,7%, respectivamente.
 



Com exceção da aldeia Limão Verde, onde a presença de SR foi ligeiramente mais acentuada entre homens (51,3%), nas outras aldeias a maioria dos SR foi constituída por mulheres (54,7%). A média de idade dos SR foi 37,4 anos (desvio padrão: 20,5; variação de zero a 99 anos). Na aldeia Taquaperi, 7,0% dos SR eram crianças <10 anos de idade (Tabela 2).
 



A taxa de incidência média anual de TB pulmonar foi 269,3/100 mil habitantes na região. Entretanto, houve variações expressivas entre as aldeias. Na aldeia Jaguari, a taxa média de incidência foi 428,2/100 mil, todavia, no ano de 2012, a incidência atingiu 2.420,5/100 mil. Na aldeia Amambai, registrou-se a menor incidência média (218,6/100 mil).

A baciloscopia foi o exame mais empregado (86,7%). Entretanto, foi também o que apresentou a menor positividade (131/3.509). Nos anos de 2015 e 2016, foram observadas as maiores proporções de não realização deste exame (35,4% e 39,2%, respectivamente).

Por sua vez, a cultura foi realizada em 83,3% dos testes, sendo a positividade média para o período de 6,7% (225/3.370). A maior positividade foi observada na aldeia Jaguari (7,5% ou 10/134). Destaca-se que, em 2011, a cultura não foi utilizada em 42,9% (267/663) das amostras dos SR. Ademais, em 12,0% das amostras (405/3.370), houve contaminação e foram detectados 28 casos de MNT (0,8%).

Foram realizados 557 TRM no período de 2014 a 2016, sendo a positividade média de 3,7% (70/1.987). Em 2016, a positividade chegou a 5,6% (34/610). O TRM revelou ainda dois casos com padrão de resistência indeterminado à rifampicina, mas ambos apresentaram resultados negativos na cultura. Por outro lado, um caso de resistência à rifampicina detectado pelo TRM foi comprovado no LACEN/MS.

Ao avaliar todos os exames conjuntamente (considerando a primeira e a segunda amostras), a sensibilidade e a especificidade da baciloscopia foram de 55,1% e 99,6%, respectivamente. O VPP foi 91,5%, e o VPN foi 96,7%. A sensibilidade do TRM atingiu 93,1%, e a especificidade ficou em 98,3%. O VPP e VPN foram 88,5% e 99,0%, respectivamente (Tabela 3).
 



Os resultados da primeira amostra de escarro revelam que a sensibilidade da baciloscopia foi 46,4% e a especificidade, 99,7%, sendo o VPP de 90,6% e o VPN de 97,0%. Já o TRM apresentou sensibilidade de 95,3% e especificidade de 98,5%, enquanto o VPP foi 87,2% e VPN foi 99,5%.

A análise dos resultados da segunda amostra revela que houve aumento na sensibilidade da baciloscopia para 79,9%, e a especificidade reduziu para 97,9%, enquanto o VPP foi 92,7%, e o VPN foi 92,9%. Já a sensibilidade e a especificidade do TRM caíram para 86,7% e 93,7% respectivamente, ficando o VPP em 92,9% e o VPN em 88,2%.

DISCUSSÃO

Nossos achados revelam que as incidências na região do Polo Base Amambai são extremamente elevadas, e o número de SR foi superior ao esperado em populações não indígenas no Brasil.(7) O TRM apresentou elevadas sensibilidade e especificidade na detecção de casos, tanto na primeira como na segunda amostra de escarro, nas aldeias investigadas. Em um cenário em que a TB permanece em altos níveis endêmicos há mais de uma década,(9,10) onde há escassez de recursos técnicos, financeiros e humanos qualificados, o TRM revelou-se como excelente ferramenta para o diagnóstico correto e precoce, contribuindo para o início oportuno do tratamento. Em tese, essas características têm o potencial de bloquear a cadeia de transmissão da doença entre esta população, reconhecidamente vulnerável ao adoecimento por TB.

As taxas médias de incidência aqui reveladas foram cerca de oito vezes maiores do que as registradas na população brasileira em 2016 (32,4/100 mil habitantes). (11,12) Incidências acima das médias nacionais vêm sendo reportadas entre as populações indígenas de Mato Grosso do Sul(9,10,13,14) e na região Norte do país,(15-20) não deixando dúvidas de que a TB constitui grave problema de saúde pública entre essas populações. Vale ressaltar que as incidências apresentadas neste estudo dizem respeito somente aos casos pulmonares positivos, ou seja, aqueles que foram confirmados bacteriologicamente pela cultura de escarro.

De acordo com o boletim epidemiológico do Ministério da Saúde, a cultura de escarro foi empregada em apenas 36,6% dos casos de TB notificados em 2015, no Brasil.(21) Resultados semelhantes foram reportados em grupos indígenas em outras regiões do país, dentre os quais tanto baciloscopia como cultura foram subutilizadas.(15-17,22-24)

Todavia, em nossa população de estudo, a situação foi bem distinta, uma vez que a baciloscopia, a cultura e o TRM foram amplamente utilizados na investigação dos SR, contribuindo para elucidar o alarmante cenário da TB na região e revelando a importância desses exames para efetivo reconhecimento da doença. Nossos achados estão em consonância com o reportado em países desenvolvidos, como Austrália, Canadá e Estados Unidos, onde a cultura de escarro é recomendada e realizada em mais de 90% dos casos suspeitos de TB.(25-27)

Talvez em razão do alto número de exames realizados, em condições laboratoriais não ideais, houve contaminação em mais de 10% das amostras submetidas à cultura. Essa taxa é superior à recomendada pela vigilância laboratorial da TB e outras micobactérias.(4) Todavia, ressalta-se que resultados semelhantes foram descritos em outras localidades. (28-30) A contaminação pode ser devida às condições climáticas adversas e ao inadequado armazenamento e transporte das amostras das aldeias até o laboratório. Apesar dessa limitação, o laboratório do Polo Base Amambai apresentou excelente desempenho, sendo capaz de detectar número expressivo de casos no período.

Chama atenção o número expressivo de casos de MNT diagnosticados no período. Entretanto, alguns autores(31-34) advertem que é necessário estabelecer critérios rigorosos para o diagnóstico dessas infecções, uma vez que elas podem provocar manifestações clínicas graves. Por essa razão, é necessário repetir o isolamento do mesmo agente, em pelo menos duas amostras sequenciais, além de se estabelecer correlação clínico-laboratorial antes do diagnóstico por MNT. Infelizmente, em nosso estudo, não foi possível estabelecer essa correlação e identificar as espécies detectadas.

Ao avaliar o desempenho da baciloscopia, observamos que a sensibilidade foi menor que 50% na primeira amostra, atingindo quase 80% na segunda. Esse achado reforça a necessidade de se realizarem duas coletas: uma no primeiro contato com o serviço de saúde e outra na manhã do dia seguinte, independentemente do resultado da primeira.(7)

A avaliação do TRM mostrou resultados promissores, tanto do ponto de vista da sensibilidade como da especificidade. Os resultados aqui demonstrados estão em sintonia com os descritos em outras localidades. (6,35 -38) Vale lembrar que essa é a primeira vez que o uso do TRM foi avaliado entre populações indígenas no Brasil.

Ao investigarem o custo do TRM em comparação à baciloscopia, Pinto et al.(39) revelaram que o custo para realização de duas baciloscopias sequenciais, de acordo com o preconizado pelo Programa Nacional de Controle da Tuberculose, aproxima-se do custo do TRM. Desta forma, é admissível supor que o uso do TRM é útil não somente por fornecer resultado acurado, custo-efetivo e célere, mas também pelo fato de propiciar o conhecimento sobre resistência à rifampicina e ser um bom estimador da presença de multirresistência aos fármacos.(3)

A despeito das evidências aqui apresentadas, é necessário considerar algumas limitações. Nosso estudo pautou-se na análise de dados produzidos pelo serviço de saúde, portanto é possível que exista um contingente maior de SR na comunidade não identificados pelas EMSI. Ademais, possíveis erros de preenchimento nos registros podem ter ocultado eventuais resultados positivos, contribuindo para subestimativa da incidência e/ou alteração na acurácia dos testes diagnósticos avaliados. Todavia, a fim de minimizar os problemas acima mencionados e aumentar a validade interna do estudo, nosso grupo realizou consultas ao GAL-LACEN/MS, para confirmar os resultados das baciloscopias e das culturas dos indígenas avaliados.

Outra limitação é que, ao contrário da baciloscopia e da cultura, para as quais existiam dados a partir de 2011, o TRM foi inserido na rotina do laboratório do Polo Base Amambai apenas no segundo semestre de 2014. Este fato limitou a análise de uma série temporal mais ampla. Ainda, a taxa de contaminação na cultura de escarro foi relativamente elevada, o que pode ter ocultado novos casos e subestimado as incidências aqui apresentadas.

Mesmo diante das limitações apontadas, acreditamos que nossos resultados são ilustrativos da situação epidemiológica da TB entre os indígenas da área de abrangência do Polo Base Amambai. Ademais, a sensibilidade e a especificidade estimada para o TRM na região são semelhantes às descritas na literatura especializada, evidenciando o potencial dessa ferramenta diagnóstica entre populações vulneráveis no Brasil.

Por fim, o TRM pode ser extremamente útil em áreas remotas, onde os recursos são limitados e vivem populações de difícil acesso, como, por exemplo, as aldeias indígenas no interior do país. Nesses contextos, onde diversos autores demonstram elevadas incidências de TB, é tarefa árdua montar um laboratório para realização de cultura de escarro, de acordo com os níveis de biossegurança exigidos pela legislação. Diante disso, o TRM apresenta como principais vantagens o fácil manuseio, a rapidez na emissão de resultados e a possibilidade de identificar a presença de resistência à rifampicina. Em conjunto, esses atributos podem favorecer o início de tratamentos com esquemas medicamentosos corretos, em momento oportuno, contribuindo, dessa maneira, para redução da transmissão em comunidades reconhecidamente vulneráveis ao adoecimento.

AGRADECIMENTOS

A toda a equipe do Polo Base Amambai, aos gestores do DSEI Mato Grosso do Sul e ao Departamento de Micobactérias do LACEN/MS, pelo apoio recebido ao longo dos últimos anos de trabalho em parceria.

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