ABSTRACT

Objective: To determine the diagnostic sensitivity of bacteriological analyses in induced sputum (IS) for the diagnosis of pulmonary tuberculosis (TB) and to identify the clinical characteristics associated with the confirmed diagnosis, as well as to determine the diagnostic yield of bronchoscopy carried out when IS tests negative for AFB in smear microscopy. Methods: A retrospective, cross-sectional study of patients suspected of having active pulmonary TB and referred to our clinic for sputum induction. We consecutively reviewed the laboratory data of all patients submitted to sputum induction between June of 2003 and January of 2006, as well as their electronic medical records. In addition, the results of the bacteriological analysis of bronchoscopic specimens collected from the patients whose AFB tests were negative in IS were reviewed. Results: Of the 417 patients included in the study, 83 (19.9%) presented IS samples that tested positive for TB (smear microscopy or culture). In the logistic regression analysis, radiological findings of cavitation (OR = 3.8; 95% CI: 1.9-7.6) and of miliary infiltrate (OR = 3.7; 95% CI: 1.6-8.6) showed the strongest association with the diagnosis of pulmonary TB. In 134 patients, bronchoscopy was carried out after negative AFB results in IS and added 25 (64.1%) confirmed diagnoses of pulmonary TB. Conclusions: In our clinical practice, the frequency of confirmed diagnosis of pulmonary TB using IS (19.9%) was lower than that previously reported in controlled trials. Cavitation and miliary infiltrate increase the diagnostic probability of pulmonary TB using IS. The use of bronchoscopy when IS tests negative for AFB significantly increases sensitivity in the diagnosis of pulmonary TB.

Keywords: Tuberculosis, pulmonary; Diagnosis; Sputum.

RESUMO

Objetivo: Verificar a sensibilidade diagnóstica da análise bacteriológica do escarro induzido (EI) para o diagnóstico de tuberculose (TB) pulmonar e identificar as variáveis clínicas associadas com o diagnóstico confirmado. Além disso, avaliar o rendimento diagnóstico da broncoscopia realizada se a pesquisa de BAAR for negativa no EI. Métodos: Estudo transversal e retrospectivo de pacientes com suspeita de TB pulmonar ativa, encaminhados ao serviço para a indução de escarro. Foram revisados consecutivamente os registros laboratoriais de todos os pacientes submetidos à indução de escarro entre junho de 2003 e janeiro de 2006, assim como o prontuário eletrônico de cada caso. Também foram revisados os resultados bacteriológicos das amostras broncoscópicas coletadas dos pacientes cujos resultados de BAAR em EI foram negativos. Resultados: Dos 417 pacientes estudados, 83 (19,9%) tiveram resultados positivos (BAAR e/ou cultura) no EI. Na análise de regressão logística, os achados radiológicos de cavitação pulmonar (OR = 3,8; IC95%: 1,9-7,6) e de infiltrado de padrão miliar (OR = 3,7; IC95%: 1,6-8,6) associaram-se mais significativamente com o diagnóstico de TB pulmonar. A broncoscopia foi realizada, após resultado de BAAR negativo no EI, em 134 pacientes e acrescentou 25 (64,1%) diagnósticos confirmados de TB pulmonar. Conclusões: Na prática clínica, a frequência de diagnósticos confirmados de TB pulmonar por EI (19,9%) foi menor do que aquela previamente relatada em ensaios controlados. Cavitação e infiltrado miliar aumentam a probabilidade diagnóstica de TB pulmonar no EI. O uso de broncoscopia quando EI é negativo para BAAR melhora significativamente a sensibilidade para o diagnóstico de TB.

Palavras-chave: Tuberculose pulmonar; Diagnóstico; Escarro.

Introdução

A tuberculose (TB) é um dos principais problemas de saúde no mundo, com uma estimativa de oito milhões de novos casos e quase dois milhões de óbitos por ano.(1) Embora o controle da TB tenha melhorado drasticamente na maior parte dos países industrializados no século passado, a doença continua sendo uma importante causa de morbidade e mortalidade em países em desenvolvimento.(2) A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que 22 países respondam por 80% de todos os novos casos e por 98% de todos os óbitos por TB, uma situação que é exacerbada em países com altas taxas de infecção por HIV.(3)

A investigação da TB pulmonar se diferencia entre os países, dependendo da prevalência da doença e da condição econômica. A OMS recomenda, como abordagem inicial para o diagnóstico de TB pulmonar, o exame de ­espécimes respiratórios para a detecção de BAAR.(4)
Entretanto, esse método tem baixa ­sensibilidade e é de pouca valia para pacientes que não produzem escarro espontaneamente.(5)

A indução de escarro foi documentada pela primeira vez na década de 1960,(6) e praticamente nenhum relato de seu uso foi publicado na década de 1980, quando a broncoscopia tornou-se amplamente disponível. Entretanto, a natureza invasiva da broncoscopia, com seu maior custo, motivou os pesquisadores a avaliar seu rendimento no diagnóstico de TB pulmonar.(7-14)

O objetivo de nosso estudo foi avaliar a sensibilidade diagnóstica da análise bacteriológica do escarro induzido (EI) para o diagnóstico de TB pulmonar em um hospital terciário de referência em uma região com alta prevalência de TB, bem como identificar as características clínicas associadas ao diagnóstico confirmado. Além disso, avaliamos o rendimento diagnóstico da broncoscopia feita após o resultado negativo para BAAR em amostras de EI.

Métodos

Este estudo transversal foi realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), um hospital geral terciário com 750 leitos, afiliado a uma universidade no sul do Brasil. Incluímos retrospectivamente todos os pacientes internados e ambulatoriais submetidos à indução de escarro na Clínica de Pneumologia do HCPA, entre 3 de junho de 2003 e 13 de janeiro de 2006. Não houve critérios de exclusão.

O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HCPA, e os pesquisadores assinaram um termo de confidencialidade.
A técnica para a coleta do EI está padronizada no HCPA desde 1999. Os pacientes foram colocados em uma câmara de isolamento com pressão negativa, e o escarro foi induzido através da oferta de solução salina hipertônica a 5% através de um nebulizador ultrassônico (RespiraMax®; NS, São Paulo, Brasil). A inalação foi contínua até que o sujeito tivesse produzido uma amostra de escarro adequada ou por até 30 min. Três amostras foram obtidas e então processadas no prazo de 1 h usando uma técnica ­padronizada (coloração por ­Ziehl-Neelsen para BAAR em esfregaços e cultura de Mycobacterium ­tuberculosis em meio de Löwenstein-Jensen).(15,16) As medidas de proteção da equipe contra TB incluíram máscara de proteção respiratória e seguiram os procedimentos padronizados do hospital.(17,18)

Se a baciloscopia fosse negativa ou se o espécime fosse considerado inaceitável, um médico assistente determinaria, em cada caso, a necessidade de fibrobroncoscopia com LBA e biópsia transbrônquica. A fibrobroncoscopia era realizada por um pneumologista no HCPA. O anestésico local empregado foi lidocaína. Seguimentos brônquicos considerados sítios de TB ativa, com base nos achados da radiografia de tórax, foram lavados com solução salina. O fluido foi coletado e processado através de metodologia padronizada.(19) A positividade no esfregaço foi confirmada através da coloração de Ziehl-Neelsen. Os espécimes foram cultivados em meio de Löwenstein-Jensen. Para a biópsia transbrônquica, o broncoscópio era introduzido no segmento desejado e pinças de biópsia eram estendidas à periferia pulmonar; enquanto o paciente expirava, as pinças eram inseridas por 1-2 cm em posição aberta, fechadas e então retraídas para obter o espécime. Esse procedimento era repetido por 3-5 vezes para a obtenção de um número adequado de amostras que então eram enviadas a um patologista para a interpretação.

Para selecionar a amostra do paciente, revisamos todos os registros laboratoriais e prontuários eletrônicos do período. Compilamos os dados relacionados às seguintes variáveis: idade; sexo; raça; sintomas respiratórios; presença de escarro espontâneo; prova tuberculínica (PT); exame anti-HIV (ELISA); achados radiológicos, história de TB; e tratamento. Além disso, revisamos os resultados dos testes feitos com amostras de EI (pesquisa de BAAR e cultura de M. tuberculosis), amostras de LBA (pesquisa de BAAR e cultura de M. tuberculosis) e amostras da biópsia transbrônquica.

Todos os pacientes foram submetidos à radiografia de tórax, e um radiologista certificado interpretou as imagens dentro da rotina clínica do HCPA. Estes resultados foram classificados da seguinte forma: normal; doença cavitária; padrão de infiltração; consolidação; padrão de fibrose/atelectasia; opacidades não-calcificadas; linfadenopatia mediastinal; derrame pleural; ou padrão miliar.

Definiu-se como diagnóstico confirmado de TB um resultado positivo para a cultura de M. Tuberculosis em EI, LBA ou biópsia transbrônquica; definiu-se como provável diagnóstico de TB um resultado positivo para pesquisa de BAAR em EI, LBA ou biópsia transbrônquica sem resultado positivo para a cultura de M. ­tuberculosis. Para avaliar a relação entre EI e as variáveis clínicas, definimos a positividade de EI como pesquisa de BAAR positiva e cultura positiva de M. tuberculosis, enquanto a negatividade foi definida como resultado negativo para BAAR ou cultura negativa de M. tuberculosis. Para comparar o rendimento diagnóstico de EI e broncoscopia, casos de TB pulmonar foram definidos como aqueles que preenchiam os critérios para um diagnóstico confirmado ou provável.
Os dados obtidos foram armazenados em uma planilha de Microsoft Excel XP. Os dados foram analisados através do software Statistical Package for the Social Sciences, versão 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Os dados foram expressos como número (porcentagem) ou como média ± desvio-padrão. A análise univariada foi usada para a comparação dos grupos positividade para EI e negatividade para EI. Comparações categóricas foram feitas através do teste do qui-quadrado utilizando a correção de Yates ou o teste exato de Fisher, se necessário. Além disso, foram calculados os OR e IC95%. O teste t de Student foi utilizado na comparação de variáveis contínuas entre os dois grupos.

Análise estatística

Todos os testes estatísticos foram bicaudais, e valores de p < 0,10 foram necessários para a inclusão na análise univariada. Todas as variáveis estatisticamente significantes foram avaliadas por inclusão em uma análise de regressão logística binária. A variável dependente foi o resultado da amostra de EI (positivo ou negativo). Um OR ajustado e IC95% foram calculados para cada fator no modelo. Fizemos a análise univariada e a análise de regressão logística através da exclusão dos sujeitos cujas variáveis selecionadas estivessem ausentes. O nível de significância estatística adotado foi p < 0,05.

Resultados

Durante o período do estudo, 417 pacientes foram encaminhados ao HCPA para a coleta de EI e foram incluídos na análise. Dos 417 pacientes, 83 (19,9%) tiveram resultados positivos - pesquisa de BAAR positiva ou cultura positiva para M. tuberculosis. As amostras de 348 pacientes (83,5%) foram consideradas adequadas, com 82 (23,6%) diagnósticos confirmados de TB pulmonar. Entre as 69 amostras consideradas inadequadas, apenas 1 (1,4%) foi positiva. Nenhum dos espécimes com resultado positivo pela pesquisa de BAAR ou cultura para micobactérias teve resultado positivo para micobactérias não-tuberculosas.

As características clínicas dos pacientes estão apresentadas na Tabela 1. Dos 417 pacientes estudados, 213 (51,1%) eram do sexo masculino. A idade média foi 49,9 ± 16,3 anos. A maioria dos pacientes eram de raça branca (75,5%) e tinham sintomas respiratórios (71,7%). Na PT, a induração foi de 0-4 mm em 143 pacientes (34,3%), 5-9 mm em 11 (2,6%) e ≥ 10 mm em 86 (20,6%). Amostras de escarro espontâneo foram coletadas de 144 pacientes com resultados prévios negativos para BAAR (34,5%). Em nossa amostra, 183 pacientes (43,9%) apresentaram resultados positivos para HIV, e 68 (16,3%) tinham história de TB.




A comparação entre os dois grupos (diagnósticos confirmados de TB pulmonar e diagnósticos não confirmados através da pesquisa da amostra de EI) está apresentada na Tabela 2. Os pacientes no grupo confirmado eram significativamente mais jovens que aqueles do grupo não confirmado (p = 0,002). O sexo masculino teve predomínio significativo no grupo confirmado (p = 0,047). Os resultados positivos no EI associaram-se significativamente à presença de sintomas respiratórios (p = 0,032) e à positividade para HIV (p = 0,046). Além disso, os seguintes achados radiológicos associaram-se significativamente ao diagnóstico de TB pulmonar: cavitação (p = 0,001); infiltrado miliar (p = 0,0002); e derrame pleural (p = 0,048). A taxa de diagnósticos confirmados de TB pulmonar foi significativamente mais elevada entre os pacientes com padrão de infiltrado miliar, com ou sem outros achados radiológicos, do que entre aqueles sem tal padrão (p = 0,017). Entretanto, entre aqueles com derrame pleural isolado, nenhuma associação significativa foi encontrada (p = 1,000).



Após a indução de escarro, 134 pacientes foram submetidos à broncoscopia; 8 tiveram resultados positivos para BAAR, 24 tiveram culturas positivas para M. tuberculosis e 10 apresentaram granuloma na biópsia transbrônquica, resultando em um total de 34 diagnósticos confirmados de TB pulmonar usando esse método.

Entre os 39 pacientes diagnosticados com TB pulmonar depois de submetidos à indução de escarro e broncoscopia, o diagnóstico foi feito baseado nos achados do EI em 14 (35,9%) e nos achados de broncoscopia em 34 (87,2%; p < 0,001). Nessa população específica (broncoscopia após EI com resultados negativos para BAAR), a broncoscopia acrescentou 25 (64,1%) diagnósticos de TB pulmonar, e o EI acrescentou 5 (12,8%) diagnósticos.

A Tabela 3 mostra a regressão logística binária para os diagnósticos confirmados de TB pulmonar usando EI. O diagnóstico de TB pulmonar associou-se significativamente aos achados radiológicos de cavitação (OR = 3,8; IC95%: 1,9-7,6) e infiltrado miliar (OR = 3,7; IC95%: 1,6-8,6).



Discussão

Este estudo demonstrou o rendimento da pesquisa de EI para o diagnóstico de TB pulmonar na prática clínica de um grande hospital terciário em uma região com elevada prevalência de TB. Demonstramos que 19,9% de todos os pacientes encaminhados devido a suspeita clínica de TB pulmonar tiveram resultados positivos para a amostra de EI. Os achados radiológicos de cavitação e infiltrado miliar foram significativamente associados ao diagnóstico de TB pulmonar. Além disso, mostramos que a realização da broncoscopia após a indução de escarro quando os resultados para BAAR foram negativos aumentou o rendimento diagnóstico em 64,1%.

Como demonstrado anteriormente, a indução de escarro é segura(9,20-22) e é um método eficiente para a obtenção de espécimes para pesquisa de BAAR e cultura em pacientes que não podem produzir escarro espontaneamente ou que ­apresentem resultados negativos para BAAR.(7,8,10-12,14,23) Em nosso estudo, a nebulização com solução salina hipertônica induziu a produção de uma amostra adequada de escarro em 83,5% dos pacientes, uma taxa mais baixa que a demonstrada em outro estudo,(7) no qual se obteve uma amostra adequada em 99,8% dos 1.115 casos. Os resultados do presente estudo reforçam a importância de se avaliar a adequação das amostras de EI. A taxa de positividade foi mais elevada em amostras consideradas adequadas que naquelas consideradas inadequadas (23,6% vs. 1,4%).

A sensibilidade da pesquisa de BAAR e da cultura foi muito mais baixa em nosso estudo que na literatura, para EI e espécimes de broncoscopia.(7,8,10-14,23,24) Anderson et al.(8) compararam uma única amostra de EI com espécimes de LBA em pacientes HIV negativos e também relataram baixa sensibilidade para a pesquisa de BAAR usando ambas as técnicas (19% e 12%, respectivamente), embora a sensibilidade para a cultura tenha sido de 73% em EI e de 87% em espécimes de LBA. Outro grupo de autores(11) demonstrou maior sensibilidade para a pesquisa de BAAR, comparando 3 amostras de EI com espécimes de LBA, e não encontrou diferenças entre pacientes HIV negativos e positivos (34% e 36% para EI, e 38% e 40% para espécimes de LBA, respectivamente). Os autores relataram uma sensibilidade para a cultura similar àquela demonstrada por Anderson et al.(8) para pacientes HIV negativos (67% para EI e 74,5% para espécimes de LBA); para pacientes HIV positivos, a sensibilidade foi ligeiramente mais baixa mas não estatisticamente diferente (60% para ambos). Uma explicação para a sensibilidade diagnóstica mais baixa no presente estudo é o grau de suspeita clínica de TB pulmonar dos pacientes que foram excluídos do estudo. Nosso estudo teve uma amostra de pacientes que foram encaminhados à clínica por médicos diferentes para a realização da indução de escarro, e não verificamos a probabilidade clínica pré-teste. Em outras palavras, não sabíamos quantos pacientes tinham uma alta suspeita de TB pulmonar antes do procedimento, e muitos desses pacientes provavelmente foram encaminhados à nossa clínica com uma baixa probabilidade diagnóstica para que o diagnóstico de TB pulmonar fosse excluído.

De acordo com os achados de estudos anteriores,(10,11) demonstramos que o rendimento da cultura é quase duas vezes mais elevado que o rendimento da pesquisa de BAAR e confirmamos a importância da cultura no diagnóstico de TB pulmonar.

No nosso conhecimento, nenhum estudo anterior demonstrou altas taxas de diagnóstico de TB pulmonar usando EI em pacientes que apresentam um padrão miliar em radiografia de tórax. Um estudo realizado na Índia mostrou que 45% dos pacientes HIV positivos com TB miliar tinham pesquisa de BAAR positiva e 61% tinham culturas positivas; entretanto, o número de amostras, o tipo (espontâneo ou EI) e os achados radiológicos não foram descritos.(25) Esse achado tem uma questão prática, se considerarmos que esses pacientes apresentam um risco potencial para a transmissão da doença e, portanto, necessitam de isolamento.

Em nosso estudo, apenas 134 pacientes (32%) foram submetidos à broncoscopia para a confirmação do diagnóstico. Esse fato pode refletir as características clínicas dos pacientes e o julgamento dos médicos assistentes, que decidiram prosseguir com a investigação baseados na situação clínica dos pacientes antes da realização de um procedimento invasivo. Portanto, nessa população específica (broncoscopia após o EI com pesquisa de BAAR negativa), observamos um baixo grau de concordância entre os achados do EI e do lavado broncoalveolar para o diagnóstico de TB pulmonar, o que difere dos achados de estudos anteriores.(8,11,12) As amostras de broncoscopia somaram 25 (64,1%) dos 39 diagnósticos confirmados de TB pulmonar.

Nosso estudo tem diversas limitações. Foi um estudo de natureza retrospectiva, utilizando dados dos registros disponíveis, e as variáveis estudadas não apresentavam uniformidade. Portanto, os resultados são suscetíveis a vieses relacionados à falta dos dados. Além disso, não realizamos um acompanhamento de longo prazo dos pacientes para determinar o diagnóstico definitivo dos casos com resultados negativos no EI. Também não realizamos a indução de escarro em dias consecutivos. Um grupo de autores(12) demonstrou que, em sujeitos investigados devido à possibilidade de TB ativa ou inativa que não produziam escarro ou que tiveram resultados negativos na baciloscopia, a estratégia com melhor custo-benefício é a realização de três sessões de indução de escarro em dias consecutivos sem broncoscopia. Apesar dessas limitações, acreditamos que o estudo fornece informações relevantes sobre o rendimento de EI para a prática clínica no mundo real.
Concluímos que a indução de escarro é um método eficiente para a abordagem inicial de pacientes com suspeita de TB pulmonar que não são capazes de produzir escarro ou que tiveram resultado negativo em pesquisa de BAAR prévia. Entretanto, demonstramos que, na prática clínica, a frequência de resultados positivos para TB em EI (19,9%) é mais baixa que a relatada anteriormente. Os achados radiológicos de cavitação e infiltrado miliar aumentam a probabilidade diagnóstica da TB pulmonar em amostras de EI. A baixa sensibilidade da pesquisa de BAAR em amostras de EI e a necessidade de um pronto diagnóstico, caso exista grande suspeita de TB pulmonar, demandam uma investigação mais aprofundada. As amostras de broncoscopia, quando as amostras de EI são negativas para BAAR, aumentam significativamente o rendimento do diagnóstico de TB pulmonar.


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Trabalho realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.
Endereço para correspondência: Paulo de Tarso Roth Dalcin. Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rua Ramiro Barcelos, 2350, 2º pavimento, CEP 90035-903, Porto Alegre, RS, Brasil.
Tel 5 51 9964-6612. Fax: 55 51 3330-0521. E-mail: pdalcin@terra.com.br
Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Fundo de Incentivo à Pesquisa (FIPE) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
Recebido para publicação em 19/3/2009. Aprovado, após revisão, em 7/7/2009.




Sobre os autores

Sabrina Bollmann Garcia
Médico Residente. Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Christiano Perin
Médico Residente. Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Marcel Muller da Silveira
Médico Residente. Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Gustavo Vergani
Estudante de Medicina. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Sérgio Saldanha Menna-Barreto
Chefe do Serviço de Pneumologia. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Paulo de Tarso Roth Dalcin
Professor Adjunto. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.