ABSTRACT

Objective: Familial pulmonary fibrosis (FPF) is defined as an idiopathic interstitial lung disease affecting two or more members of the same family; poor outcome with high risk of death and chronic lung allograft dysfunction (CLAD) after lung transplant has been reported in these patients. The present study aimed to compare the short- and long term outcome of lung transplants in patients with FPF and patients transplanted because of other interstitial lung diseases. Method: Clinical pre- and post-transplant data from 83 consecutive patients with pulmonary fibrosis who underwent lung transplant at our centre were collected retrospectively. Patients were divided into those with familial (n=9 FPF group) and those with non-familial pulmonary fibrosis (n=74 controls). Results: The FPF group was composed of 4 females and 5 males; 44.5% were ex-smokers. The majority presented their CT scan and pathology evidence of usual interstitial pneumonia. Patients with FPF had significantly lower pre-transplant levels of haemoglobin and haematocrit. No other differences in pre- and post-transplant characteristics were observed concerning controls. The clinical post-operative course was similar in the two groups. No significant difference in one-year CLAD-free survival and overall survival was observed. Conclusion: The post-transplant course of patients with FPF was similar to patients with non-familial pulmonary fibrosis, although more patients with FPF had pre-transplant anaemia. Short- and long-term outcome was comparable in both groups. Lung transplant proved to be a valid option for patients with FPF as it was for patients with other types of pulmonary fibrosis.

Keywords: Pulmonary fibrosis; Lung transplantation; Therapeutics.

RESUMO

Objetivo: A fibrose pulmonar familiar (FPF) é definida como uma doença pulmonar intersticial idiopática que afeta dois ou mais membros da mesma família. Nesses pacientes, os resultados têm sido insatisfatórios, apresentando alto risco de morte e disfunção crônica do enxerto pulmonar (CLAD) após o transplante de pulmão. O objetivo do presente estudo foi comparar o resultado de curto e longo prazo do transplante de pulmão em pacientes com FPF e pacientes transplantados por outras doenças pulmonares intersticiais. Métodos: Foram coletados retrospectivamente dados clínicos pré e pós‑transplante de 83 pacientes com fibrose pulmonar submetidos a transplante de pulmão. Os pacientes foram divididos em aqueles com fibrose pulmonar familiar (n = 9, grupo FPF) e aqueles com fibrose pulmonar não familiar (n = 74, grupo controle). Resultados: O grupo FPF foi composto de quatro mulheres e cinco homens, sendo 44,5% ex-fumantes. A maioria apresentou tomografia computadorizada e evidência patológica de pneumonia intersticial usual. Os pacientes com FPF tiveram níveis significativamente menores de hemoglobina e hematócrito. Não foram observadas outras diferenças nas características pré e pós-transplante em relação ao grupo controle. A evolução clínica pós-operatória foi semelhante nos dois grupos. Não foi constatada diferença significativa na sobrevida de um ano livre de CLAD e na sobrevida em geral. Conclusão: A evolução pós-transplante de pacientes com FPF foi semelhante à dos pacientes com fibrose pulmonar não familiar, embora mais pacientes com FPF tivessem anemia pré-transplante. O resultado a curto e longo prazo foi comparável em ambos os grupos. O transplante de pulmão provou ser uma opção válida para pacientes com FPF, assim como para pacientes com outros tipos de fibrose pulmonar.

Palavras-chave: Fibrose pulmonar; Transplante de pulmão; Terapêutica.

INTRODUÇÃO

O transplante de pulmão (LTX) é uma opção de tratamento apropriada para pacientes com doença pulmonar em estágio terminal.(1) Embora novos tratamentos e biomarcadores prognósticos estejam disponíveis, pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou fibrose cística (FC) ainda são os que mais obtêm benefícios.(2-7)

A fibrose pulmonar familiar (FPF) é definida como uma doença pulmonar intersticial idiopática que afeta dois ou mais membros da mesma família.(8) Desde os primeiros casos descritos na década de 1950, o interesse pela FPF tem aumentado, mas ainda há incertezas quanto à sua definição e classificação.(8-12) A idade de início é anterior do que para a FPI e pode apresentar-se com diferentes quadros radiológicos e patológicos.(13,14) Algumas variantes genéticas têm sido associadas ao início da FPF: variantes na codificação de genes do complexo da telomerase parecem ter um papel importante.(15) Nos portadores dessas variantes, a FPF também pode ter manifestações extrapulmonares, incluindo distúrbios sanguíneos não específicos (anemia e trombocitopenia), alterações imunológicas (ANA), cirrose hepática, enteropatias, osteoporose, aumento do risco de tumores de pele e sangue e síndrome cinzenta precoce.(16) Em portadores de variantes em genes que codificam o complexo da telomerase, o resultado de LTX tem sido relatado como ruim, com altas taxas de complicações sanguíneas, renais e gastrointestinais, além do aumento do risco de morte e disfunção crônica do enxerto pulmonar (CLAD).(17-20)

O objetivo do presente estudo foi comparar o resultado de curto e longo prazo do transplante de pulmão em pacientes com FPF, independentemente de alterações genéticas, e pacientes submetidos a LTX por outras doenças pulmonares intersticiais, em um único centro de transplante de pulmão.

MÉTODOS

Neste estudo, foram incluídos pacientes com doenças pulmonares fibrosantes submetidos a transplante de pulmão de 2002 a 2019 no Hospital Universitário Siena, na Itália (Azienda Ospedaliera Universitaria Senese). Os pacientes foram divididos em dois grupos: aqueles com fibrose pulmonar familiar (n = 9, grupo FPF) e aqueles com fibrose pulmonar (FP) não familiar (n = 74, FP ou grupo controle). A pesquisa foi aprovada pelo comitê de ética local (Azienda Ospedaliera Universitaria Senese), sob protocolo OSS_REOS nº 12908. Todos os sujeitos assinaram o termo de consentimento para o estudo.

A definição de FPF adotada foi uma doença pulmonar parenquimatosa difusa idiopática que afeta dois ou mais familiares de primeiro grau.(8) O grupo FP foi composto de pacientes com pneumonias intersticiais idiopáticas (PII), pneumonite de hipersensibilidade (PH) e outras formas de FP.

Foram coletados dados pré e pós-operatórios retrospectivamente dos prontuários, incluindo diagnóstico respiratório de base, comorbidades, IMC, tempo na lista de espera e necessidade de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) como ponte para o transplante.

Os dados intraoperatórios referiam-se ao tipo de transplante (único ou bilateral), tempo de isquemia de enxerto, hipotensão arterial intraoperatória grave, necessidade de transfusão sanguínea e necessidade de ECMO intraoperatório (em casos de baixo controle hemodinâmico e baixa oxigenação durante a operação, foi realizada ECMO venoarterial com cânula central). Os dados pós-operatórios incluíram tempo de ventilação invasiva, necessidade de ECMO pós-operatório, disfunção primária do enxerto (DPE) em 72 horas, necessidade e tempo de terapia de óxido nítrico (NO) inalado, necessidade de traqueostomia, episódios de rejeição celular aguda (RCA), duração da terapia intensiva, tempo de internação total e sobrevida de um ano após o transplante.

Em um subgrupo de 40 pacientes com FP e 6 com FPF, foram medidos os seguintes parâmetros sanguíneos na linha de base (antes da cirurgia) e pós-operatório nos dias 7, 14, 30, 90, 180 e 365: contagem de glóbulos brancos (CGB), hemoglobina (HB), hematócrito (HCT), volume globular médio (VGM), plaquetas (PLT), proteína C-reativa (PCR) e desidrogenase láctica (DHL).

Todos os pacientes receberam terapia com corticosteroide com 125 mg de metilprednisolona antes da reperfusão do enxerto, seguido por 375 mg no dia 0 e 1 mg/kg a partir do dia 1, com reduções subsequentes de 20% a cada dois dias. A terapia de indução foi incluída no protocolo a partir de 2009, mas não foi administrada a todos os pacientes, conforme decidido pelo cirurgião. A terapia foi baseada em basiliximabe (20 mg nos dias 0 e 4) ou timoglobulina (ATG) (1,5 mg/kg/dia durante 2-5 dias). Os inibidores de calcineurina foram administrados entre os dias 3 e 5: tacrolimus (no nível 10-15 ng/ml) ou ciclosporina (no nível 250-300 ng/ml). A ciclosporina foi utilizada predominantemente até 2007; posteriormente, o tacrolimus. Dependendo da condição clínica, foram administrados 100 mg/dia de azatioprina ou 1 g/dia de mofetil micofenolato entre os dias 7 e 10 do pós-operatório. Desde 2007, o mofetil micofenolato substituiu a azatioprina no regime-base para todos os pacientes.

A análise estatística foi realizada com GraphPad Prism v. 6.0 para Macintosh. Foram utilizados testes não paramétricos, e as diferenças com p < 0,05 foram consideradas significativas. A diferença entre os dois grupos foi estudada pelo teste de Mann-Whitney; a análise da variância, pelo teste de Kruskal-Wallis; e as diferenças na prevalência em tabelas de contingência, pelo teste de Fisher ou qui-quadrado. Todos os dados foram expressos como média ± desvio-padrão, a menos que indicado de outra forma. A análise de sobrevida foi baseada nas curvas de Kaplan-Meyer e regressão de Cox.

RESULTADOS

De 2002 a 2019, 160 pacientes foram submetidos a transplante de pulmão em centro de transplante, dos quais 63 eram mulheres, e 97, homens, com idade no transplante 51,4 ± 12,2 anos (88 transplantes bilaterais e 72 transplantes unilaterais). Os diagnósticos basais foram: FP, 52%; FC, 19,3%; DPOC, 20%; outro diagnóstico, 8,7%.

Os pacientes com FP (n = 83) foram incluídos no presente estudo, dos quais 9 apresentaram FPF (idade 54,1 ± 7,1 anos), sendo 4 mulheres e 5 homens (grupo FPF), e 74 tinham FP não familiar (idade 57,2 ± 7,4 anos), sendo 17 mulheres e 57 homens (grupo FP). Dos 74 pacientes do grupo FP, foram diagnosticados 49 com FPI, 7 com FP associada à doença do tecido conjuntivo, 6 com PH, 4 com pneumonia intersticial não específica (PINE), 2 com FP pós-DECH (doença de enxerto contra hospedeiro) após transplante de medula óssea e 6 com FP não classificada.

O grupo FPF foi composto de quatro mulheres e cinco homens, sendo 44,5% ex-fumantes. Na tomografia computorizada de tórax de alta resolução (TCAR) pré transplante, seis pacientes apresentavam um padrão de pneumonia intersticial usual (PIU). Dois casos também apresentaram enfisema, com padrão significativo de tipo vidro fosco em um e linfonodomegalia mediastinal no outro. Em um paciente, o padrão PIU foi associado à fibroelastose pleuroparenquimatosa nos lóbulos superiores (caso nº 6). Nos três casos restantes, o padrão TCAR foi compatível com PINE; um também tinha enfisema paraseptal.

O padrão da TCAR corroborou os achados patológicos em sete dos nove pacientes com FPF. Nos dois casos discordantes, a TCAR mostrou um padrão de PINE enquanto a patologia revelou um padrão PIU em um; no outro, a TCAR mostrou um padrão PIU combinado com enfisema pulmonar, enquanto o relatório patológico indicou alterações compatíveis com PINE (Tabela 1). Em um caso (paciente nº 9), a TCAR do tórax mostrou linfonodomegalia mediastinal associada ao padrão PIU, e o relatório patológico indicou uma lesão neoplásica compatível com adenocarcinoma no lobo superior direito em um contexto de fibrose densa com padrão PIU e metástase do linfonodo hilar direito. Esse paciente morreu de câncer de pulmão 314 dias após o transplante.

Em três pacientes, a avaliação pré-transplante apresentou anemia leve a moderada; em dois casos, a macrocitose foi concomitante; em nenhum dos pacientes houve leucopenia ou trombocitopenia. Nenhum paciente tinha doença hepática, síndrome cinzenta precoce ou outras alterações compatíveis com síndrome do telômero curto.

Não foram observadas outras diferenças nas características pré e pós-transplante entre os grupos. A evolução clínica do pós-operatório foi semelhante em ambos os grupos (Tabelas 2 e 3).

Os pacientes com FPF foram submetidos a transplante bilateral com maior frequência do que os pacientes com FP (77,7% versus 30,1%, com p = 0,0081). Em relação à terapia imunossupressora, os pacientes com FPF foram submetidos à terapia de indução (basiliximabe ou timomodulina) com maior frequência e foram tratados com tacrolimus em vez de ciclosporina, em comparação com pacientes com FP (77,7% versus 36,9%, com p = 0,02; 88,8% versus 45,2%, com p = 0,02, respectivamente) (Tabela 3).

A análise dos parâmetros sanguíneos mostrou que os pacientes com FPF apresentaram níveis pré transplante significativamente menores de HB e HCT (p = 0,03 e p = 0,01, respectivamente). Os níveis de HB foram menores no dia 180 do pós-operatório (p = 0,05), enquanto os níveis de HCT foram reduzidos no dia 365 (limite significativo p = 0,07). No dia 180, os pacientes com FPF apresentaram maior contagem de glóbulos brancos (p = 0,03) (Tabela 4). Não foi constatada diferença na contagem de plaquetas entre os grupos durante o acompanhamento.

Não foi observada diferença significativa na sobrevida de um ano livre de CLAD. Enquanto os pacientes com FPF apresentaram melhor resultado, a diferença não foi significativa (sobrevida de um ano livre de CLAD: 87,5% no FPF e 73,8% no FP) (Figura 1). Da mesma forma, a análise de sobrevida em um ano não mostrou diferenças significativas entre os grupos (66,7% no FPF e 58,4% no FP) (Figura 2). Os dados de sobrevida livre de CLAD e sobrevida em um, três e cinco anos, também estratificados para LTX simples/bilateral, são apresentados na Tabela 3.

DISCUSSÃO

O transplante de pulmão é uma opção terapêutica viável em pacientes com doença pulmonar em estágio terminal e doença pulmonar vascular sem resposta à terapia médica ou cirúrgica ou em pacientes para os quais não há terapia disponível.(1) Pacientes com FP, FC e DPOC são os mais propensos a se beneficiar, embora a eficácia do resultado a longo prazo em casos de FPI seja comprovadamente menor do que em casos com outras indicações.(21) Nos Estados Unidos, desde o advento do Lung Allocation Score (índice composto fundamentado em vários parâmetros clínicos e fisiológicos que predizem a expectativa de vida na lista de espera), o FPI tornou-se a primeira indicação para transplante.(22) No entanto, a mortalidade na lista de espera ainda é um problema importante para esses pacientes.(23)

Alguns pacientes com FP podem ter um ou mais membros da família com doença pulmonar intersticial. Nesses casos, foi proposta a definição de FPF.(8) As manifestações radiológicas e clínicas variam amplamente, assim como a evolução e o prognóstico.(8-14) A FPF tem transmissão vertical, sugerindo herança autossômica dominante com penetração incompleta (ou seja, nem todos os que possuem a variante genética desenvolvem a doença).(15) Algumas variantes genéticas já foram documentadas, mas, em quase 80% dos casos, elas são desconhecidas. A maioria das variantes conhecidas diz respeito à codificação de genes do complexo de telomerase.(15,16) Aqui foram comparados características clínicas e resultados de curto e longo prazo de pacientes com FPF e de pacientes com outras doenças pulmonares intersticiais (FP ou grupo controle) que foram submetidos a transplante de pulmão.

As características demográficas e clínicas de base das populações eram homogêneas. A coorte não apresentou as diferenças demográficas comumente relatadas entre pacientes com FPF e pacientes com FPI esporádica (idade mais jovem, mesma prevalência em homens e mulheres, menor exposição ao tabagismo).(8-14) Isso provavelmente se deveu às características do grupo de pacientes com FP esporádica que foi selecionado para transplante, no qual a idade abaixo de 65 anos, por exemplo, é um pré-requisito fundamental para a lista de espera. Em relação ao sexo, o grupo da FP também incluiu outras doenças além da FPI (por exemplo, doença do tecido conjuntivo e PH, em que a distribuição de gênero nem sempre é a favor do sexo masculino.

Vários padrões de patologia e apresentação de TCAR têm sido relatados em pacientes com FPF, sendo o padrão PIU o mais frequente.(13) No entanto, aspectos de PINE, pneumonia em organização, nódulo centrolobular e FP não classificada não são incomuns.(8-14) Nos casos estudados, as tomografias de TCAR mostraram um padrão de PIU na maioria dos pacientes (66,7%), e os dados patológicos foram congruentes, mostrando alterações de PIU em 55,5% dos pacientes. Os achados de radiologia e patologia foram discordantes em dois casos; foram relatados dados semelhantes de tomografia computadorizada e concordância patológica.(24,25)

Um paciente foi diagnosticado com câncer de pulmão a partir do relatório patológico dos pulmões nativos e teve uma evolução do pós-operatório muito insatisfatória. Apesar da quimioterapia, o paciente morreu cerca de um ano depois. O diagnóstico de câncer de pulmão após o transplante foi relatado em outros casos, mas a evolução deles pode ser muito agressiva.(26) O rastreamento pré-transplante preciso para câncer de pulmão é importante, especialmente em pacientes com FP. Há forte associação entre FP e câncer de pulmão, assim como maior incidência do que na população em geral e em outras doenças pulmonares.(21) No entanto, as malignidades de órgãos sólidos pós-transplante em receptores de transplante de pulmão é uma questão muito importante; em particular, câncer de pele e pulmão demonstraram maior incidência.(27)

Sobre as malignidades pré-LTX, o centro de transplante requer intervalo livre de cinco anos antes de colocar o paciente na lista para LTX. No presente estudo, a incidência de malignidades pré-LTX não foi diferente entre os grupos. No grupo FPF, nenhum paciente apresentava tumores pré-LTX, enquanto, no FP, dois pacientes tinham histórico de uma doença hematológica para a qual se submeteram a transplante de medula óssea e posteriormente desenvolveram doença de enxerto contra hospedeiro (DECH) pulmonar crônica e, assim, chegaram ao LTX: um paciente teve câncer colorretal (pT1, N0, M0) seis anos antes do LTX; e outro foi submetido à cirurgia abdominal para um tumor estromal gastrointestinal (GIST), que foi considerado benigno.

Em relação às variáveis intra e pós-operatórias, os pacientes com FPF e FP receberam tratamento semelhante e não apresentaram resultados diferentes a curto e longo prazo. As únicas diferenças foram o tipo de transplante e a terapia imunossupressora. Os pacientes com FPF foram submetidos a LTX bilateral e receberam terapia de indução, e a terapia imunossupressora de primeira linha foi baseada em tacrolimus com maior frequência do que em pacientes com FP. Essas diferenças refletem as diferentes épocas em que os pacientes foram submetidos ao transplante no centro. De fato, a terapia de indução, tacrolimus em vez de ciclosporina e transplante bilateral estão em consonância com a atividade clínica mais recente do centro, em paralelo com a literatura e com a experiência adquirida pela equipe do centro.(28,29) Na coorte FP, o uso de basiliximabe mostrou-se associado a melhor resultado em termos de sobrevida global e sobrevida livre de CLAD (p = 0,05, HR = 0,503 [0,247-1,027] e p = 0,003, HR = 0,165 [0,050-0,543], respectivamente). A maioria dos pacientes com FPF foi transplantada desde 2009, quando o protocolo já havia sofrido alterações substanciais (apenas um paciente foi transplantado anteriormente, em 2006). Assim, sete dos nove pacientes FPF foram tratados com basiliximabe e receberam LTX bilateral. A análise de regressão de Cox não demonstrou associação significativa de sexo, idade, tipo de procedimento de LTX (único/bilateral), uso de basiliximabe e tacrolimus em vez de ciclosporina com sobrevida geral e sobrevida livre de CLAD nesse grupo (dados não mostrados). A RCA é um fator de risco reconhecido para o desenvolvimento do CLAD, porém nas coortes estudadas não foi possível demonstrar essa associação (p = 0,123, HR = 2,158 em pacientes com FP e p = 0,848, HR = 1,266 em pacientes FPF, respectivamente).

Anomalias no sangue e no fígado foram relatadas em pacientes com FPF. Em particular, anemia, trombocitopenia e, em alguns casos, leucopenia têm sido observadas em pacientes com síndrome do telômero curto, principalmente ligadas a variantes na codificação de genes do complexo telomerase.(15,16) Em pacientes com níveis de telomerase baixos, tem sido relatado um efeito negativo das terapias imunossupressoras. Em 2018, pacientes com essa síndrome nos estudos PANTHER-IPF e ACE-IPF e em estudo de coorte observacional independente do Centro Médico do Sudoeste da Universidade do Texas (UTSW), expostos à tripla prednisona/azatioprina/N acetilcisteína, mostraram aumento do risco de mortalidade, complicações pós transplante, tempo de internação e maior redução da capacidade vital forçada (CVF).(29) Pacientes transplantados de pulmão com níveis de telomerase baixos também apresentaram piores resultados com altas taxas de complicações sanguíneas, renais e gastrointestinais, imunidade prejudicada ao CMV e aumento do risco de morte e CLAD.(17-20,30,31) Em 2018, o grupo Leuven relatou resultados positivos em uma série de casos de múltiplos transplantes de órgãos sólidos em pacientes com telomeropatia.(32)

Na coorte estudada, três pacientes apresentaram anemia leve-moderada antes do transplante, com macrocitose em dois dos casos, enquanto nenhum paciente apresentou leucopenia, trombocitopenia, anomalias hepáticas ou outras manifestações de síndromes do telômero curto, incluindo síndrome cinzenta precoce. Infelizmente, não foram consideradas variantes genéticas porque a análise genética só estava disponível para três pacientes e foi encontrada negativa em todos eles (foram testados genes de superfície C e A2, ABCA3, TERT e TERC).

Em comparação com o grupo FP, os pacientes FPF apresentaram uma redução significativa nos valores pré-transplante de hemoglobina e hematócrito. Essas diferenças não foram mais significativas na fase imediata pós-transplante, mas reapareceram entre 6 e 12 meses depois. Isso provavelmente se deve ao efeito de transfusões de sangue e plaquetas pós operatórias, que, embora não foram significativamente diferentes entre os grupos, poderiam ter mitigado as diferenças de parâmetros sanguíneos. A hipótese de que esses pacientes poderiam ser portadores de algumas mutações genéticas resultando em anormalidades da telomerase é interessante; no entanto, uma vez que não havia análise genética disponível, nenhuma conclusão definitiva pode ser feita.

O resultado a longo prazo dos pacientes FP esteve em consonância com a literatura,(21) e não foram encontradas diferenças entre os grupos FPF e FP. O tempo de desenvolvimento do CLAD não difere entre os grupos, e a sobrevida em um, três e cinco anos foi semelhante. A literatura é controversa sobre o resultado a longo prazo da FPF e em pacientes com mutações genéticas; alguns estudos relataram que o LTX ainda pode ser viável e oferecer uma sobrevida razoável aos pacientes com FPF, apesar das complicações maiores,(17,18) enquanto outros estudos observaram pior sobrevida e menor tempo para o início da CLAD em pacientes com anormalidades da telomerase.(19,20)

O presente estudo apresenta várias limitações, das quais as mais notórias são a pequena amostra estatística, o fato de o estudo ser retrospectivo, a realização em uma única instituição e a análise genética não estar disponível. O número de pacientes participantes é pequeno porque a FPF é rara, mesmo que centro de transplante seja referência na atenção especial a esses pacientes.

Em conclusão, este estudo oferece mais evidências de que o transplante de pulmão é uma opção terapêutica tão válida para pacientes com FPF quanto para pacientes com FP esporádica. As características da linha de base eram semelhantes, e o risco de complicações no sangue não eram diferentes, embora mais pacientes com FPF possam apresentar anemia pré-transplante. Os resultados de curto e longo prazo foram comparáveis em pacientes com FPF e não familiar, confirmando que, apesar das grandes complicações, o transplante de pulmão ainda pode ser viável e oferecer uma sobrevida razoável aos pacientes com FPF.

Outros estudos que considerem variantes genéticas específicas e envolvendo coortes multicêntricos são necessários para uma melhor avaliação dos candidatos a transplante de pulmão com FPF e para uma melhor valorização dos resultados a longo prazo.

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