ABSTRACT

Objective: Adjuvant chemotherapy (AC) improves survival of patients with resected non-small cell lung cancer (NSCLC). However, the cisplatin-vinorelbine regimen has been associated with a significant risk of clinically relevant toxicity. We sought to evaluate the effectiveness, safety, and feasibility of AC for NSCLC patients in a real-world setting. Methods: This was a single-center, retrospective cohort study of patients with stage I-III NSCLC undergoing surgery with curative intent between 2009 and 2018. AC was administered at the discretion of physicians. The patients were divided into two groups: AC group and no AC (control) group. Study outcomes included overall survival (OS) and recurrence-free survival (RFS), as well as the safety profile and feasibility of the cisplatin-vinorelbine regimen in a real-world setting. Results: The study involved 231 patients, 80 of whom received AC. Of those, 55 patients received the cisplatin-vinorelbine regimen. Survival analyses stratified by tumor stage showed that patients with stage II NSCLC in the AC group had better RFS (p = 0.036) and OS (p = 0.017) than did those in the no AC group. Among patients with stage III NSCLC in the AC group, RFS was better (p < 0.001) and there was a trend toward improved OS (p = 0.060) in comparison with controls. Of those who received the cisplatin-vinorelbine regimen, 29% had grade 3-4 febrile neutropenia, and 9% died of toxicity. Conclusions: These results support the benefit of AC for NSCLC patients in a real-world setting. However, because the cisplatin-vinorelbine regimen was associated with alarming rates of toxicity, more effective and less toxic alternatives should be investigated.

Keywords: Lung neoplasms; Chemotherapy, adjuvant; Cisplatin/toxicity; Vinorelbine/toxicity.

RESUMO

Objetivo: A quimioterapia adjuvante melhora a sobrevida de pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP) ressecado. No entanto, o esquema cisplatina-vinorelbina está relacionado com risco significativo de toxicidade clinicamente relevante. Nosso objetivo foi avaliar a eficácia, segurança e viabilidade da quimioterapia adjuvante para pacientes com CPCNP em um cenário de mundo real. Métodos: Estudo retrospectivo de coorte realizado em um único centro com pacientes com CPCNP em estágio I-III submetidos a cirurgia com intuito curativo entre 2009 e 2018. A quimioterapia adjuvante foi administrada a critério dos médicos. Os pacientes foram divididos em dois grupos: quimioterapia adjuvante e sem quimioterapia adjuvante (grupo controle). Os desfechos estudados foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de recidiva (SLR), bem como o perfil de segurança e viabilidade do esquema cisplatina-vinorelbina em um cenário de mundo real. Resultados: O estudo envolveu 231 pacientes, 80 dos quais receberam quimioterapia adjuvante. Destes, 55 receberam o esquema cisplatina-vinorelbina. As análises de sobrevida estratificadas pelo estágio do tumor mostraram que os pacientes com CPCNP em estágio II que receberam quimioterapia adjuvante apresentaram melhor SLR (p = 0,036) e SG (p = 0,017) do que os do grupo controle. Entre os pacientes com CPCNP em estágio III que receberam quimioterapia adjuvante, a SLR foi melhor (p < 0,001) e houve uma tendência a melhor SG do que no grupo controle (p = 0,060). Dos que receberam o esquema cisplatina-vinorelbina, 29% apresentaram neutropenia febril de grau 3-4, e 9% morreram em virtude de toxicidade. Conclusões: Os resultados confirmam o efeito benéfico da quimioterapia adjuvante em pacientes com CPCNP em um contexto real. No entanto, o esquema cisplatina-vinorelbina relacionou-se com taxas alarmantes de toxicidade e alternativas mais eficazes e menos tóxicas devem ser investigadas.

Palavras-chave: Neoplasias pulmonares; Quimioterapia adjuvante; Cisplatino/toxicidade; Vinorelbina/toxicidade.

 INTRODUÇÃO
 
O câncer de pulmão é um dos cânceres mais comuns e a principal causa de mortes por câncer em homens e mulheres em todo o mundo: estima-se que tenham ocorrido 1,7 milhões de mortes em 2018.(1) O câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP) corresponde a aproximadamente 80% de todos os cânceres de pulmão. (2) Os desfechos clínicos e estratégias de tratamento do CPCNP estão diretamente relacionados com o estágio no momento do diagnóstico. Infelizmente, apenas 25% dos pacientes com CPCNP apresentam doença não metastática no momento do diagnóstico, e as taxas de recidiva são frequentemente altas, mesmo quando os pacientes são tratados com intuito curativo.(3)
 
A fim de melhorar os desfechos dos pacientes, a quimioterapia adjuvante com cisplatina após resseção cirúrgica tem sido amplamente estudada nas últimas décadas.(4-8) O ensaio Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA)(4) demonstrou que a associação de cisplatina e vinorelbina melhora significativamente as taxas de sobrevida em cinco anos (8,6%; p = 0,017) em pacientes com CPCNP em estágio IB-IIIA No entanto, a análise de subgrupos indicou que o benefício é visto principalmente em pacientes com doença em estágio II ou IIIA.(4)
 
O benefício da quimioterapia adjuvante no CPCNP foi confirmado em uma meta-análise na qual foram avaliados mais de 4.500 pacientes em cinco ensaios clínicos.(5) A meta-análise mostrou que a quimioterapia adjuvante com platina resultou em uma melhora absoluta de 5,4% na sobrevida global (SG) em pacientes com CPCNP em estágio II ou III [razão de risco (RR) = 0,89; IC95%: 0,82-0,96; p = 0,005].(5) Com base nesses resultados, a quimioterapia adjuvante com platina tornou-se o tratamento-padrão para pacientes com CPCNP em estágio II ou IIIA completamente ressecado, e o esquema mais usado é a combinação de cisplatina e vinorelbina.(4-8)
 
Embora se tenha estabelecido a eficácia do esquema cisplatina + vinorelbina, essa associação medicamentosa relaciona-se com toxicidade clinicamente relevante. Altas taxas de eventos adversos de grau 3-4 podem comprometer a adesão ao tratamento, levando a reduções e atrasos da dose e à suspensão do tratamento, que sabidamente relaciona-se com piores desfechos. (4-8) Estudos que forneçam dados do mundo real sobre a eficácia e segurança em longo prazo da quimioterapia adjuvante no CPCNP são escassos e apresentam métodos e desfechos heterogêneos. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia, segurança e viabilidade da quimioterapia adjuvante em pacientes com CPCNP em um contexto real.
 
MÉTODOS
 
Desenho e participantes do estudo
 
Neste estudo retrospectivo de coorte, pacientes submetidos a tratamento cirúrgico para CPCNP localizado foram consecutivamente avaliados e tratados entre junho de 2009 e janeiro de 2018 no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), em São Paulo (SP). O ICESP conta com uma equipe multidisciplinar exclusiva de oncologia torácica, responsável por avaliar e discutir os casos de pacientes considerados candidatos a cirurgia com intuito curativo.
 
Foram incluídos pacientes com CPCNP confirmado histologicamente e no estágio I-III da classificação TNM,(3) submetidos a cirurgia com intuito curativo. Em conformidade com as diretrizes institucionais, todos os pacientes foram submetidos ao estadiamento pré-operatório por meio de TC ou PET/TC para a exclusão de metástases e por meio de mediastinoscopia ou EBUS para estadiamento mediastinal, quando necessário. Os critérios de exclusão foram doença metastática, tumor primário não passível de resseção completa e diagnóstico concomitante de outras doenças malignas. Dados referentes a características clínicas e demográficas, tratamento recebido, toxicidade e desfechos oncológicos foram extraídos de prontuários médicos eletrônicos. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição (ID 1011/16).
 
Tratamento
 
A equipe de cirurgia torácica definiu o tipo de resseção cirúrgica necessária para obter margens livres (lobectomia ou pneumonectomia e dissecção linfonodal) por meio de cirurgia aberta ou cirurgia torácica videoassistida, em conformidade com as recomendações da International Association for the Study of Lung Cancer (Associação Internacional de Estudo do Câncer de Pulmão).(2,3)
 
A quimioterapia adjuvante, radioterapia adjuvante ou ambas foram prescritas a critério dos médicos envolvidos, em conformidade com as diretrizes institucionais ou por consenso nas tumor boards (conferências multidisciplinares). Durante o período de estudo, a quimioterapia adjuvante em nossa instituição era recomendada para pacientes com CPCNP em estágio II-III completamente ressecado e era considerada caso a caso em pacientes com CPCNP em estágio IB. Além disso, os pacientes deveriam apresentar performance status (estado de desempenho) de 0-1 na escala do ECOG e função hepática, renal e hematológica adequada. A quimioterapia adjuvante-padrão em nossa instituição é cisplatina (80 mg/m2 no dia 1) e vinorelbina (30 mg/m2 nos dias 1, 8 e 15) a cada três semanas durante quatro ciclos. Esquemas quimioterápicos alternativos com platina são permitidos em contextos específicos. Embora não faça parte de nosso protocolo de rotina, a radioterapia adjuvante era considerada caso a caso em pacientes com margens positivas ou envolvimento linfonodal N2.
 
Análise estatística
 
As características dos pacientes e toxicidades do tratamento foram resumidas por meio de análise descritiva. As variáveis contínuas foram expressas em forma de mediana e intervalo, ao passo que as variáveis categóricas foram expressas em forma de números absolutos e proporções. As diferenças entre os grupos quanto às variáveis contínuas foram avaliadas por meio do teste t de Student. Os grupos foram comparados quanto às variáveis categóricas por meio do teste exato de Fisher.
 
O método de Kaplan-Meier foi usado para estimar a função de sobrevida, e as curvas foram comparadas pelo teste de log-rank. O desfecho primário foi a SG, cuja definição foi o tempo transcorrido desde a data da cirurgia até a data do óbito por qualquer causa ou a data da última consulta médica. A sobrevida livre de recidiva (SLR) também foi analisada, e sua definição foi o tempo transcorrido desde a cirurgia até a recidiva ou óbito. Os pacientes nos quais não houve nenhum evento de interesse foram censurados na última data de acompanhamento.
 
Fatores prognósticos potenciais foram avaliados por meio de análise univariada e multivariada com regressão de riscos proporcionais de Cox, que forneceu a RR e o IC95%. Os fatores prognósticos avaliados na análise univariada foram idade, sexo, classificação TNM, status linfonodal, histologia e uso de quimioterapia adjuvante. No modelo multivariado, foram incluídos o uso de quimioterapia adjuvante e fatores com p ≤ 0,10 na análise univariada, contanto que não apresentassem relação entre si. O teste do qui-quadrado foi usado para avaliar a relação entre as variáveis.
 
As análises estatísticas foram realizadas com o programa Stata, versão 15.1 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA). O nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05).
 
RESULTADOS
 
Características dos pacientes
 
O estudo incluiu 231 pacientes consecutivos que preencheram os critérios de elegibilidade. A mediana do tempo de acompanhamento foi de 24 meses. Dos 231 pacientes, 80 receberam quimioterapia adjuvante e 151 foram acompanhados após o tratamento cirúrgico (grupo controle). Dos 80 pacientes que receberam quimioterapia adjuvante, 55 (68%) receberam o esquema cisplatina + vinorelbina. Os esquemas alternativos foram carboplatina e paclitaxel (n = 17; 21,2%), cisplatina e gencitabina (n = 5; 6,2%), cisplatina e paclitaxel (n = 1; 1,2%) e carboplatina e vinorelbina (n = 1; 1,2%). Entre os pacientes que receberam cisplatina e vinorelbina, a mediana da dose cumulativa de cisplatina foi de 286 mg/m2 (intervalo: 72-320 mg/m2) e a de vinorelbina foi de 292 mg/m2 (intervalo: 60-360 mg/m2).
 
Os pacientes do grupo quimioterapia adjuvante eram mais jovens do que os do grupo controle (mediana de idade: 63,0 vs. 67,6 anos; p < 0,001) e foram submetidos a pneumonectomia com maior frequência (15,0% vs. 7,9%; p < 0,005). A proporção de doença em estágio inicial foi maior no grupo controle, com CPCNP em estágio I em 56,3% (p < 0,001) e linfonodos negativos (N0) em 67,5% (p < 0,001). Dos pacientes que receberam quimioterapia adjuvante, apenas 2,5% apresentaram CPCNP em estágio I, e 31,2% apresentaram linfonodos negativos (N0). A Tabela 1 resume as características dos participantes do estudo.

 
Eficácia
 
Na análise univariada, os fatores que se relacionaram com menor SG foram a classificação TNM (estágio II vs. estágio I: RR = 2,57; IC95%: 1,40-4,71; p = 0,002; estágio III vs. estágio I: RR = 3,81; IC95%: 2,06-7,07; p < 0,001) e o status linfonodal (N2 vs. N0: RR = 1,82; IC95%: 1,07-3,11; p = 0,027). O uso de quimioterapia adjuvante e a classificação TNM foram incluídos no modelo multivariado. O status linfonodal não foi incluído, porque faz parte da classificação TNM (p < 0,001).
 
A análise multivariada confirmou que a classificação TNM foi um fator prognóstico negativo para SG (estágio II vs. estágio I: RR = 3,93; IC95%: 2,06-7,49; p < 0,001; estágio III vs. estágio I: RR = 6,31; IC95%: 3,23-12,35; p < 0,001), ao passo que o uso de quimioterapia adjuvante relacionou-se com maior SG (RR = 0,43; IC95%: 0,25-0,72; p = 0,001). Os resultados da análise de regressão de Cox univariada e multivariada são apresentados na Tabela 2.

 
Durante o período de acompanhamento, 97 pacientes (67%) apresentaram recidiva da doença ou morreram. Em virtude da discrepância entre os grupos estudados quanto ao estágio do tumor e a importância desse fator para os desfechos oncológicos, as análises de sobrevida foram realizadas de acordo com o estágio do tumor. Entre os pacientes com CPCNP em estágio II, aqueles que receberam quimioterapia adjuvante apresentaram SLR maior do que os que não receberam (mediana de SLR: não atingida vs. 25,5 meses; RR = 0,50; IC95%: 0,26-0,95; p = 0,036). Os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante também apresentaram SG maior. A mediana de SG não foi atingida no grupo quimioterapia adjuvante; no grupo controle, ela foi de 33,8 meses (RR = 0,42; IC95%: 0,21-0,85; p = 0,017). A taxa de SG em cinco anos foi de 62,1% (IC95%: 42,5-76,7%) no grupo quimioterapia adjuvante e de 12,3% (IC95%: 0,8-39,4%) no grupo controle. As curvas de Kaplan-Meier para SLR e SG em pacientes com CPCNP em estágio II são apresentadas na Figura 1.

 
Os pacientes com CPCNP em estágio III que receberam quimioterapia adjuvante apresentaram SLR maior do que os que não receberam; a diferença absoluta entre os dois grupos quanto à mediana de SLR foi de aproximadamente 30 meses (mediana de SLR: 36,5 meses vs. 6,9 meses; RR = 0,32; IC95%: 0,16-0,64; p < 0,001). Houve uma tendência de maior SG no grupo quimioterapia adjuvante em comparação com o grupo controle (mediana de SG: 36,5 meses vs. 20,5 meses; RR = 0,48; IC95%: 0,22-1,03; p = 0,060). A taxa de SG em cinco anos foi de 37,9% (IC95%: 17,0-58,8%) no grupo quimioterapia adjuvante e de 31,8% (IC95%: 10,8-55,4%) no grupo controle. A Figura 2 apresenta as curvas de SLR e SG dos pacientes com CPCNP em estágio III.

 
Os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante com cisplatina e vinorelbina foram comparados com os do grupo controle, e tanto a SLR como a SG foram semelhantes (Figuras S1 e S2 no material suplementar).
 
Segurança
 
Como cisplatina + vinorelbina é um esquema de quimioterapia considerado aceitável e como foi usado pela maioria dos pacientes que receberam quimioterapia adjuvante no presente estudo, o perfil de segurança desse esquema foi avaliado. Além disso, estudos randomizados anteriores e a experiência clínica prévia indicam que a taxa de toxicidade é alta.(4-8)
 
Dos pacientes que receberam quimioterapia adjuvante com cisplatina e vinorelbina, 49 (89%) apresentaram toxicidade de grau 3-4, sendo necessária a hospitalização em 27 (49%). Dezesseis pacientes (29%) apresentaram neutropenia febril de grau 3-4. Além disso, 5 pacientes (9%) morreram em virtude da toxicidade do tratamento (toxicidade de grau 5; Tabela 3).

 
Vinte e cinco pacientes suspenderam a quimioterapia adjuvante com cisplatina e vinorelbina, sendo a toxicidade do tratamento o principal motivo pelo qual o tratamento foi interrompido (em 68%). A Tabela 4 resume o perfil de segurança da quimioterapia adjuvante com cisplatina + vinorelbina em comparação com os resultados de segurança do importante ensaio ANITA.(4)

 
DISCUSSÃO
 
Nossos achados reforçam o efeito benéfico da quimioterapia adjuvante na sobrevida (tanto na SG como na SLR) de pacientes com CPCNP. Observou-se um efeito benéfico significativo na SG de pacientes com CPCNP em estágio II e III. Os benefícios da quimioterapia adjuvante em pacientes com CPCNP já foram demonstrados em vários ensaios aleatórios de fase III.(4,6-8) Além disso, uma meta-análise na qual foram avaliados 5.584 pacientes em cinco ensaios clínicos mostrou que a quimioterapia com cisplatina resultou em um ganho absoluto de 5,4% na SG. A combinação cisplatina + vinorelbina mostrou-se ligeiramente melhor que outros esquemas quimioterápicos. Além disso, a combinação cisplatina + vinorelbina foi o esquema mais usado, constituindo o maior (41%) e o mais homogêneo subgrupo do estudo.(5) Quando esse regime foi analisado separadamente, observou-se um efeito benéfico significativo na sobrevida (benefício absoluto: 8,9% em cinco anos; RR = 0,80; IC95%: 0,70-0,91; p < 0,001).(9) No entanto, entre 6.430 pacientes provenientes de 16 ensaios clínicos incluídos em outra meta-análise,(10) que avaliou o papel da quimioterapia adjuvante com cisplatina em pacientes com CPCNP, observou-se maior risco de morte não relacionada com câncer de pulmão naqueles que receberam quimioterapia (risco relativo = 1,3; p = 0,002).
 
Mais recentemente, Kenmotsu et al.(11) avaliaram a quimioterapia adjuvante com cisplatina + pemetrexede e com cisplatina + vinorelbina no contexto do CPCNP e, embora não se tenha demonstrado a superioridade do esquema contendo pemetrexede em comparação com o esquema contendo vinorelbina, ambos os esquemas apresentaram SLR e SG semelhantes, com melhor tolerabilidade e menor toxicidade com o pemetrexede. Portanto, devem ser levados em consideração tanto os benefícios como os riscos da quimioterapia adjuvante com cisplatina. Embora biomarcadores preditivos de efeitos benéficos de tratamentos adjuvantes na SG (quimioterapia e, possivelmente, no futuro, imunoterapia e terapias específicas) sejam de extrema importância para a seleção de pacientes, eles ainda precisam ser identificados e validados.
 
Os ensaios aleatórios de fase III geralmente envolvem uma população cuidadosamente selecionada; são incluídos poucos pacientes idosos, com poucas comorbidades e bom estado de desempenho, o que não representa a realidade. Portanto, estudos que abordem evidências do mundo real são necessários para avaliar os benefícios e riscos das intervenções usadas em ensaios clínicos.(12) Kolek et al.(13) relataram melhor sobrevida com tratamento adjuvante nesse contexto; a maior sobrevida foi observada na coorte cisplatina + vinorelbina. Morgensztern et al.(14) apresentaram os resultados de 19.691 pacientes com CPCNP e relataram que a taxa de mortalidade relacionada ao tratamento foi de 4,2% em seis meses, o que reforça a importância e necessidade de dados do mundo real.
 
Outra questão importante a ser discutida é que, embora a eficácia tenha sido semelhante, a incidência de toxicidade e de internações hospitalares foi consistentemente maior nos pacientes tratados com cisplatina + vinorelbina. Os desfechos em estudos do mundo real devem ser analisados cuidadosamente. No ensaio ANITA,(4) 9% dos pacientes apresentaram neutropenia febril de grau 3-4, e 2% morreram em virtude de toxicidade do tratamento, contra uma incidência de 29% de neutropenia febril e uma taxa de mortalidade de 9% em nosso estudo, excessivamente altas no contexto de tratamento adjuvante. Como o objetivo do tratamento adjuvante é melhorar a SG, a diferença entre os dois estudos quanto à taxa de mortalidade é digna de nota e potencialmente excede o efeito benéfico do tratamento na SG. É importante notar que 60% de nossos pacientes apresentaram estado de desempenho = 1 na escala do ECOG, ao passo que, no ensaio ANITA, 47% apresentaram estado de desempenho = 1 na escala do ECOG(4); essa diferença poderia explicar a maior toxicidade observada em nosso estudo.
 
Em virtude da natureza retrospectiva do presente estudo, não se pode descartar o viés de seleção. A quimioterapia foi prescrita a critério dos médicos envolvidos, e os pacientes que não receberam quimioterapia adjuvante após a cirurgia poderiam ter tido um prognóstico pior a priori. No entanto, uma comparação indireta revela que os pacientes tratados com quimioterapia apresentam mediana de SG semelhante à de controles históricos.(4-8) Apesar do desenho retrospectivo e do pequeno tamanho da amostra, suscetível a viés de tratamento, nossa análise tem pontos fortes importantes. As medianas das doses acumuladas de cisplatina e vinorelbina em nosso estudo foram muito semelhantes às observadas no ensaio ANITA.(4) Além disso, nossos pacientes foram tratados em um grande centro oncológico por oncologistas torácicos qualificados, em conformidade com diretrizes-padrão e tumor boards. Esses altos padrões foram mantidos na seleção dos pacientes; 90% dos que receberam quimioterapia apresentaram estado de desempenho de 0-1 na escala do ECOG. Além disso, as evidências do mundo real podem validar e expandir os resultados de estudos prospectivos randomizados para determinar se são generalizáveis. Até mesmo agências reguladoras, tais como a Food and Drug Administration (EUA), estão cada vez mais interessadas em dados baseados em evidências do mundo real.(15)
 
Em suma, nosso estudo mostra que a quimioterapia adjuvante melhora a SG e SLR em pacientes com CPCNP em um contexto real. No entanto, o esquema cisplatina + vinorelbina relacionou-se não só com taxas alarmantes de toxicidade de grau 3-4 do tratamento mas também com um risco notavelmente alto de morte em virtude do tratamento. Nossos resultados endossam a relevância dos dados do mundo real para as atuais práticas diárias e políticas de saúde pública em pacientes com CPCNP, especialmente para o tratamento com intuito curativo.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
MFVN, RCB, GH, EZM, RC, LLL, TYT, RMT, FSRR e GCJ: desenho do estudo e pesquisa; MFVN, RCB, GH, EZM, RC, LLL, TYT, RMT, FSRR e GCJ: análise dos dados; MFVN, RCB, GH, FSRR e GCJ: redação do manuscrito; MFVN, RCB, GH, EZM, RC, LLL, TYT, RMT, FSRR e GCJ: revisão crítica do manuscrito e aprovação da versão final.

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