Neste estudo retrospectivo de 231 pacientes, Harada e colegas avaliaram dados do mundo real sobre quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em estágio I-IIIA que foram submetidos a lobectomia ou pneumonectomia com dissecção de linfonodo. O desfecho primário foi a sobrevida global (SG), enquanto os desfechos secundários foram a sobrevida livre de recorrência (SLD) e a segurança/viabilidade da cisplatina e vinorelbina. Oitenta pacientes receberam quimioterapia adjuvante, 62 dos quais (68%) receberam um regime baseado em cisplatina e 18 (22%), um regime baseado em carboplatina. Em pacientes com CPCNP em estágio II, a quimioterapia adjuvante melhorou a SLD e a SG; entretanto, em pacientes em estágio III, apenas a SLD mostrou melhora estatisticamente significante.
 
Parabenizamos os autores por este estudo retrospectivo bem conduzido e desenhado em um único centro no Brasil. O estudo reforça o benefício significativo de sobrevida da quimioterapia adjuvante à base de cisplatina em pacientes com CPCNP em estágio IB-IIIA ressecado. Estamos todos cientes do extenso corpo de literatura avaliando quimioterapia adjuvante em CPCNP; no entanto, a maioria dos dados vem de grandes ensaios clínicos prospectivos e randomizados, em que a maioria dos pacientes inscritos não reflete nossa prática diária.(1-8) Portanto, não raramente, extrapolamos os resultados de uma população muito limitada e restrita para um grupo mais amplo e heterogêneo de pacientes. Nesse contexto, os dados do mundo real desempenham um papel cada vez maior nas decisões sobre cuidados de saúde e nos ajudam a preencher algumas lacunas na literatura. Embora os relatórios de eventos adversos em dados do mundo real tendam a ser menos precisos do que o monitoramento próximo de estudos randomizados, os primeiros ainda podem fornecer uma ideia da tolerabilidade e toxicidade do tratamento. No estudo de Harada et al., 89% dos pacientes que receberam cisplatina e vinorelbina apresentaram toxicidade grau 3-4, 49% foram hospitalizados devido à toxicidade e 9% vieram a óbito. Esses números são alarmantes; no entanto, o tamanho da amostra foi pequeno (n = 62).(9) Múltiplos estudos avaliaram a cisplatina combinada com vinorelbina comparado a outros dubletos de cisplatina e encontraram uma incidência notavelmente menor de neutropenia febril e neutropenia, sem diferença em SLD ou SG.(7,8) Nos Estados Unidos, o regime adjuvante padrão é platina + pemetrexed para histologia não escamosa e platina + docetaxel/gemcitabina para histologia de células escamosas.
 
Depois de pelo menos uma década de estagnação, o papel do tratamento adjuvante no CPCNP ressecado está finalmente dando passos importantes à frente. O ensaio ADAURA demonstrou recentemente uma redução de 80% no risco de recorrência da doença ou morte com osimertinibe em comparação com placebo em CPCNP IB-IIIA ressecado abrigando mutações sensíveis a EGFR. (10) Isto levou à aprovação deste inibidor da tirosina quinase (ITQ) de terceira geração pela Food and Drug Administration (FDA) na configuração adjuvante. Os dados de sobrevida ainda são imaturos; contudo, devido a sua melhora impressionante na SLD e na SLD do sistema nervoso central em comparação ao placebo, o osimertinibe rapidamente se tornou amplamente adotado nos Estados Unidos. Continuando a desenvolver a terapia adjuvante orientada por biomarcadores, o Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trial (ALCHEMIST) (NCT02194738) é uma iniciativa da Rede Nacional de Estudos Clínicos (NCTN - National Clinical Trials Network) patrocinada pelo Instituto Nacional do Câncer (NCI - National Cancer Institute) para abordar o papel dos testes genômicos e terapias personalizadas no tratamento adjuvante do CPCNP. O estudo avalia a crizotinibe em CPCNP IB-IIIA ressecado com um rearranjo ALK e erlotinibe em pacientes ressecados com mutações sensíveis a EGFR. Em virtude dos resultados do estudo ADAURA, a inscrição no braço do erlotinibe foi recentemente suspensa. O LIBRETTOO-432 (NCT 04819100) é um estudo de fase III que inscreverá pacientes ressecados com CPCNP IB-IIIA positivo para fusão RET para selpercatinibe ou placebo. Muitos outros estudos estão em andamento, e espera-se que o paradigma do tratamento continue a evoluir no cenário adjuvante.
 
Há uma forte razão para a incorporação da imunoterapia no CPCNP em estágio inicial, dados os resultados inovadores com inibidores de checkpoint imunológicos como monoterapia ou combinados com terapia citotóxica em pacientes com doença metastática. A imunoterapia produziu respostas duráveis ​​e taxas de sobrevida impressionantes em CPCNP avançado. O braço ANVIL do estudo ALCHEMIST randomizou pacientes em mais de 600 locais nos Estados Unidos para nivolumabe ou observação após ressecção cirúrgica e terapia adjuvante padrão (quimioterapia, se indicada) em CPCNP IB-IIIA ressecado. Os desfechos primários têm sido SLD e SG.(11) O IMPOWER-010 é um estudo de fase III que randomizou 1.280 pacientes com CPCNP IB-IIIA ressecado para atezolizumabe ou melhor terapêutica de suporte (MTS) após quimioterapia adjuvante. O atezolizumabe mostrou um benefício significativo de SLD em relação ao MTS no estágio II-IIIA ressecado, com um benefício mais significativo em tumores positivos para PD-L1.(12) O KEYNOTE-091 é outro estudo de fase III que randomizou 1.177 pacientes com CPCNP IB-IIIA ressecado para pembrolizumabe ou MTS após quimioterapia adjuvante. O desfecho primário também tem sido SLD. Existem vários ensaios clínicos de imunoterapia adjuvante em andamento, e estamos aguardando ansiosamente os resultados. A Tabela 1 resume a imunoterapia atual e os estudos adjuvantes direcionados.
 

 
Temos visto um número esmagador de inibidores de tirosina quinase (ITQ), imunoterapias e combinações de quimioimunoterapia no estágio final do CPCNP aprovados pela FDA. Infelizmente, e paradoxalmente, não observamos esse progresso nos estágios iniciais, onde busca-se a cura. Com a aprovação do osimertinibe e o possível papel do atezolizumabe adjuvante, estamos finalmente começando a mudar para melhor nesta área. Além do pequeno benefício histórico da quimioterapia adjuvante, reiterado por Harada e colegas, a quimioterapia à base de cisplatina ainda desempenha um papel importante como pilar para a maioria dos estudos de ITQ adjuvantes e para todos os ensaios de imunoterapia adjuvante. Portanto, a seleção do regime de quimioterapia adjuvante menos tóxico será ainda mais importante à medida que começarmos a incorporar ITQs e inibidores de checkpoint imunológico no tratamento adjuvante desses pacientes. Com base nos dados do mundo real apresentados no adjuvante platina-vinorelbina, este regime deve ser desencorajado na prática de hoje. Primeiro, não prejudicar, certo? 

1. Strauss GM, Herndon JE, Maddaus MA, Johnstone DW, Johnson EA, Harpole DH et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol. Nov 2008; 26(31): 5043-51. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.16.4855.


2. Douillard JY, De Lena RRM, Carpagnano F, Ramlau R, Gonzáles-Larriba JL, Grodzki T et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. Sep 2006; 7(9): 719-27. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(06)70804-X.


3. Winton T, Livingston R, Johnson D, Rigas J, Johnston M, Butts C et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. Jun 2005; 352(25): 2589-97. https://doi.org/10.1056/NEJMoa043623.


4. Wakelee HA, Stephenson P, Keller SM, Wagner H, Herskovic A, Komaki R et al. Post-operative radiotherapy (PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) following resection of stages II and IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk of death from intercurrent disease (DID) in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trial E3590. Lung Cancer. Jun 2005; 48(3):389-97. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2004.11.007.


5. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, Crinò L, Giaccone G, Silvano G et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst. Oct 2003; 95(19):1453-61. https://doi.org/10.1093/jnci/djg059.


6. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard JY, Shepherd FA, Stephens RJ et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4,584 patients. J Clin Oncol. Jun 2006; 24(18_suppl):7008-7008. https://doi.org/10.1200/jco.2006.24.18_suppl.7008.


7. Kenmotsu H, Yamamoto N, Yamanaka T, Yoshiya K, Takahashi T, Ueno T et al. Randomized Phase III Study of Pemetrexed Plus Cisplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin for Completely Resected Stage II to IIIA Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, Jul 2020; 38(19):2187-2196. https://doi.org/10.1200/JCO.19.02674.


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10. Wu YL, Tsuboi M, He J, John T, Grohe C, Majem M et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. Oct 2020; 383(18):1711-1723. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027071.


11. Chaft JE, Dahlberg SE, Khullar OV, Edelman MJ, Simone CB, Heymachet J al. EA5142 adjuvant nivolumab in resected lung cancers (ANVIL). J Clin Oncol. Jun 2018; 36(15_suppl): p. TPS8581-TPS8581. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.TPS8581.


12. Wakelee HA, Altorki NK, Zhou C, Csőszi T, Vynnychenko IO, Goloborodko O et al. IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. May 2021; 39(15_suppl):8500-8500. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8500.