ABSTRACT

Objective: To determine the prevalence of recurrent wheezing (RW) in preterm infants who received prophylaxis against severe infection with respiratory syncytial virus (RSV) and to identify genetic susceptibility (atopy or asthma) and risk factors for RW. Methods: This was a cross-sectional study involving preterm infants who received prophylaxis with palivizumab at a referral center in Brazil during the first two years of age. A structured questionnaire was administered in a face-to-face interview with parents or legal guardians. Results: The study included 410 preterm infants (median age = 9 months [0-24 months]). In the sample as a whole, 111 children (27.1%; [95% CI, 22.9-31.5]) had RW. The univariate analysis between the groups with and without RW showed no differences regarding the following variables: sex, ethnicity, maternal level of education, gestational age, birth weight, breastfeeding, number of children in the household, day care center attendance, pets in the household, and smoking caregiver. The prevalence of RW was twice as high among children with bronchopulmonary dysplasia (adjusted OR = 2.08; 95% CI, 1.11-3.89; p = 0.022) and almost five times as high among those with a personal/family history of atopy (adjusted OR = 4.96; 95% CI, 2.62-9.39; p < 0.001) as among those without these conditions. Conclusions: Preterm infants who received prophylaxis with palivizumab but have a personal/family history of atopy or bronchopulmonary dysplasia are more likely to have RW than do those without these conditions.

Keywords: Infant, premature; Respiratory sounds; Asthma; Palivizumab; respiratory syncytial viruses; Respiratory hypersensitivity.

RESUMO

Objetivo: Determinar a prevalência de sibilância recorrente (SR) em crianças pré-termo que receberam profilaxia contra infecção grave pelo vírus sincicial respiratório (VSR) e identificar susceptibilidade genética (atopia ou asma) e fatores de risco para SR. Métodos: Estudo transversal envolvendo crianças pré-termo que receberam profilaxia com palivizumabe em um centro de referência no Brasil durante os primeiros dois anos de vida. Um questionário estruturado foi aplicado em entrevista presencial com os pais ou responsáveis. Resultados: O estudo incluiu 410 crianças pré-termo (mediana de idade = 9 meses [0-24 meses]). Na amostra total, 111 crianças (27,1%; IC95%: 22,9-31,5) apresentavam SR. A análise univariada entre os grupos com e sem SR não mostrou diferenças em relação às seguintes variáveis: sexo, etnia, escolaridade materna, idade gestacional, peso ao nascer, aleitamento materno, número de crianças no domicílio, frequência em creche, presença de animais de estimação no domicílio e cuidador tabagista. A prevalência de SR foi duas vezes maior entre crianças com displasia broncopulmonar (OR ajustada = 2,08; IC95%: 1,11-3,89; p = 0,022) e quase cinco vezes maior entre aquelas com história pessoal/familiar de atopia (OR ajustada = 4,96; IC95%: 2,62-9,39; p < 0,001) do que entre aquelas sem essas condições. Conclusões: Crianças pré-termo que receberam profilaxia com palivizumabe, mas apresentam história pessoal/familiar de atopia ou displasia broncopulmonar, têm maior probabilidade de apresentar SR do que aquelas sem essas condições.

Palavras-chave: Recém-nascido prematuro; Sons respiratórios; Asma; Palivizumab; Vírus sinciciais respiratórios; Hipersensibilidade Respiratória.

INTRODUÇÃO
 
Crianças de até três anos de idade estão sujeitas a várias doenças que se manifestam por sibilância.(1) Aproximadamente 45% das crianças apresentam um episódio de sibilância no primeiro ano de vida, e cerca de 20% apresentam sibilância recorrente (SR).(1) Essa condição pode diminuir sua qualidade de vida e aumentar a demanda por serviços de saúde e consequentes hospitalizações em virtude da alta prevalência de episódios graves de sibilância.(2)
 
Os recém-nascidos pré-termo, especialmente os prematuros extremos, têm maior probabilidade de apresentar doenças pulmonares crônicas.(3-5) O dano estrutural aos pulmões das crianças causado por eventos relacionados à gravidez, como restrição do crescimento intrauterino, corioamnionite e doenças neonatais, leva ao comprometimento da função pulmonar.(6) Uma revisão sistemática publicada em 2014 mostrou que a prematuridade está relacionada a maior risco de SR, especialmente no grupo de crianças nascidas com menos de 32 semanas de idade gestacional.(7) Um estudo transversal com 445 crianças avaliou os fatores de risco associados à SR em crianças pré-termo.(8) Peso ao nascer < 1.000 g, < 28 semanas de idade gestacional, história pessoal ou familiar de atopia e duas ou mais crianças morando no mesmo domicílio foram considerados fatores de risco para SR.(8)
 
Até os dois anos de idade, dada a imaturidade do sistema imunológico e a modulação de respostas inatas e adaptativas, as crianças são mais propensas à ação de agentes infecciosos.(9) O vírus sincicial respiratório (VSR) é a principal causa de infecção do trato respiratório inferior (ITRI) em crianças pequenas que receberam aleitamento materno,(10-13) sendo responsável por aproximadamente 60 milhões de infecções respiratórias por ano em todo o mundo.(14-16) A exposição ao VSR ocorre em 60-70% das crianças durante o primeiro ano de vida.(11) Estima-se que quase todas as crianças já tenham sido infectadas pelo VSR até os dois anos de idade,(17) e aproximadamente 40% apresentarão sintomas de ITRI por causa da infecção inicial.(18) O risco de doença respiratória grave causada por esse patógeno está relacionado tanto às características imunológicas do hospedeiro quanto à capacidade do vírus de causar danos.(17,18)
 
A infecção grave pelo VSR nos primeiros dois anos de vida foi associada a morbidade respiratória em longo prazo, redução da função pulmonar, SR e asma.(19) Blanken et al.(20) mostraram que a hospitalização por infecção viral do trato respiratório inferior é um fator determinante para SR em crianças pré-termo saudáveis.
 
Carbonell-Estrany et al.(21) avaliaram o impacto da hospitalização por infecção pelo VSR na saúde de crianças de seis anos de idade nascidas pré-termo (32-35 semanas de idade gestacional) e confirmaram maior risco de asma após infecção grave pelo VSR na infância. No entanto, outros autores mostraram que não há uma associação bem estabelecida entre infecção pelo VSR e asma em crianças pré-termo saudáveis. (22,23) Em um estudo envolvendo crianças pré-termo que receberam profilaxia com palivizumabe e foram monitoradas até os seis anos de idade, os autores concluíram que a imunoprofilaxia não teve impacto na prevenção da asma, mas houve redução da taxa de SR.(24) No entanto, Simões et al.(25) constataram que o uso de imunização passiva diminuiu o risco de SR apenas em crianças sem história familiar de atopia, o que sugere que o VSR predispõe a SR independentemente da atopia.(26) Simões et al.(8) avaliaram os fatores de risco associados à SR em crianças pré-termo com alta probabilidade de infecção grave pelo VSR. No estudo, os autores concluíram que a baixa idade gestacional e a presença de atopia foram os principais fatores de risco associados à SR.(8)
 
Em 2020, uma revisão por especialistas convocados pela Organização Mundial da Saúde mostrou que a associação causal da ITRI relacionada ao VSR com SR e asma foi inconclusiva.(27) Ainda não está claro se a infecção grave pelo VSR durante o primeiro ano de vida altera a resposta imunológica e desencadeia o aparecimento de SR ou se é simplesmente um marcador de predisposição genética para SR.(28) Portanto, o presente estudo se justifica, pois os fatores de risco associados à SR podem ser avaliados apesar do possível viés da infecção pelo VSR na população de crianças pré-termo que receberam imunoprofilaxia contra o VSR.
 
Os objetivos do presente estudo foram determinar a prevalência de SR em crianças pré-termo que receberam profilaxia com palivizumabe contra infecção grave pelo VSR e identificar a suscetibilidade genética (atopia/asma) e fatores de risco para SR.
 
MÉTODOS
 
Trata-se de um estudo transversal baseado em entrevistas com pais ou responsáveis de crianças pré-termo que receberam imunização passiva (palivizumabe) contra o VSR no Centro de Referência para Imunobiológicos Especiais da Universidade Estadual de Campinas (SP). A seleção dos pacientes e as entrevistas ocorreram em dois anos diferentes (2012 e 2016) para aumentar o tamanho da coorte de conveniência. Os mesmos indivíduos entrevistaram os participantes utilizando o mesmo questionário nos dois anos para evitar viés de aferição. Foram incluídas todas as crianças pré-termo com idade gestacional < 36 semanas. Foram excluídos os recém-nascidos a termo e as crianças com diagnóstico de cardiopatia, malformação pulmonar ou hipertensão pulmonar.
 
A SR foi definida como a ocorrência de três ou mais crises de sibilância durante o período de um ano, seja no primeiro ano de vida ou no ano anterior à entrevista. A asma é uma doença com vários fenótipos e pode cursar com sinais e sintomas respiratórios, incluindo sibilância. Muitas crianças apresentam SR, mas isso nem sempre é indicativo de asma.(27) Em nosso estudo, crianças com SR foram consideradas atópicas se tivessem história de dermatite atópica, diagnóstico médico de asma ou pai ou mãe com história de asma.
 
Foi utilizado um questionário estruturado, baseado em uma versão reduzida do questionário do Estudo Internacional de Sibilância em Lactentes,(29) que foi desenvolvido para padronizar a investigação de SR. Esse questionário é uma ferramenta que fornece informações sobre a frequência de SR na infância, bem como sobre o tratamento e os fatores de risco associados à condição. O questionário foi aplicado aos pais ou responsáveis no centro de referência.
 
Todas as análises estatísticas foram realizadas por meio do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Foi determinada a prevalência de SR (IC95%). Para avaliar a associação da SR com as variáveis selecionadas (sexo, etnia, escolaridade materna, idade gestacional, peso ao nascer, tempo de aleitamento materno, frequência em creche, tabagismo materno durante a gravidez, cuidador tabagista, presença de animais de estimação no domicílio, número de crianças no domicílio, presença de displasia broncopulmonar e presença de atopia), foram utilizadas ORs, inicialmente determinadas por regressão logística univariada e, posteriormente, de forma ajustada, por regressão logística multivariada não condicional pelo método de Wald (forward stepwise technique). A probabilidade de inclusão no modelo foi de 0,05, e a probabilidade de exclusão do modelo foi de 0,10. Todas as variáveis preditoras com p ≤ 0,05 na análise univariada e aquelas consideradas potenciais fatores de confusão (ou seja, 0,05 < p < 0,20) foram selecionadas para inclusão no modelo multivariado.
 
O presente projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual de Campinas (#142.928/2012 e #1.030.707/2015). Todos os pais ou responsáveis assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.
 
RESULTADOS
 
Foram entrevistados os pais ou responsáveis de 745 pacientes que receberam palivizumabe. Pacientes pré-termo com idade gestacional < 36 semanas foram selecionados para o estudo. Dos 745 indivíduos entrevistados, 57 se recusaram a participar. Além disso, 265 e 13 das crianças apresentavam cardiopatia e malformação pulmonar ou hipertensão pulmonar, respectivamente, e foram excluídas. Portanto, 410 crianças pré-termo que receberam palivizumabe foram incluídas no estudo (Figura 1).

 
As crianças foram classificadas em com SR (três ou mais episódios de sibilância em 1 ano) ou sem SR. Foram coletados dados sobre presença de atopia e idade gestacional. A Tabela 1 apresenta as características demográficas e clínicas da amostra.

 
A prevalência global de SR foi de 27,1% (IC95%: 22,9-31,5). A Tabela 2 apresenta a prevalência de SR em relação às variáveis independentes. A análise de regressão logística univariada não mostrou diferenças em relação às seguintes variáveis: sexo, etnia, escolaridade materna, idade gestacional, peso ao nascer, tempo de aleitamento materno, número de crianças no domicílio, frequência em creche, presença de animais domésticos no domicílio e cuidador tabagista.

 
A chance de desenvolver SR foi maior entre crianças cujas mães relataram ter fumado durante a gravidez do que entre aquelas cujas mães não o fizeram (OR = 2,54; IC95%: 1,06-6,09; p = 0,037; Tabela 2). Crianças com história pessoal de alergia ou cujos pais (um ou ambos) apresentavam história de atopia tinham probabilidade quase seis vezes maior de apresentar SR (OR = 5,79; IC95%: 3,59-9,35; p < 0,001), enquanto aquelas com diagnóstico de displasia broncopulmonar tinham probabilidade duas vezes maior de apresentar SR (OR = 2,10; IC95%: 1,34-3,29; p = 0,001; Tabela 2).
 
Para a análise de regressão logística multivariada não condicional, foram selecionadas as seguintes variáveis: atopia, tabagismo materno durante a gravidez e displasia broncopulmonar. Sexo, número de crianças no domicílio e frequência em creche foram consideradas variáveis de confusão (ou seja, 0,05 < p < 0,20). Após a análise, apenas atopia (p < 0,001) e displasia broncopulmonar (p = 0,022) permaneceram no modelo (Tabela 3). A prevalência de SR foi duas vezes maior entre crianças com displasia broncopulmonar (OR ajustada = 2,08; IC95%: 1,11-3,89; p = 0,022) e quase cinco vezes maior entre aquelas com história pessoal/familiar de atopia (OR ajustada = 4,96; IC95%: 2,62-9,39; p < 0,001) do que entre aquelas sem essas condições (Tabela 3).

 
DISCUSSÃO
 
Vários são os fatores de risco relatados na literatura como associados à SR na faixa etária pediátrica. A prevalência de SR foi de 27,1% nas crianças pré-termo que receberam palivizumabe no presente estudo. Em nossa amostra, a chance de SR foi cinco vezes maior na presença de história familiar ou pessoal de atopia. Embora esteja bem estabelecido que há uma associação entre ITRI relacionada ao VSR e SR, ainda não está claro se essa associação é causal.(30) Vários fatores de risco estão relacionados à SR, sendo um deles a atopia.(23)
 
Simões et al.(25) relataram que prevenir a infecção pelo VSR com o uso de palivizumabe em prematuros sem história de atopia parece diminuir em 80% o risco relativo de SR em crianças de 2 a 5 anos de idade, um efeito que é não visto naquelas com história de atopia. Em um estudo realizado no Brasil,(8) atopia e baixa idade gestacional foram fatores de risco para SR, e os autores concluíram que a profilaxia com palivizumabe contra o VSR reduziu significativamente o risco relativo de SR subsequente em prematuros não atópicos. Uma revisão sistemática mostrou que a história familiar de asma ou atopia é importante na associação entre infecção grave pelo VSR e SR.(23) Os autores também sugeriram que os dados da literatura não dão suporte à hipótese de uma ligação causal entre ITRI relacionada ao VSR e sibilância subsequente.(23) Outro achado da revisão foi que não havia evidências de que a imunoprofilaxia proteja contra a doença sibilante subsequente.(23)
 
A displasia broncopulmonar é um fator de risco para infecção grave pelo VSR, mas sua associação com a SR em lactentes ainda não está clara.(31,32) Pacientes pré-termo que receberam imunoprofilaxia e foram diagnosticados com displasia broncopulmonar tinham probabilidade duas vezes maior de apresentar SR quando comparados àqueles que não o foram. A literatura mostra que crianças com displasia broncopulmonar grave aos 6 meses de idade apresentarão mais comumente sintomas respiratórios do que aquelas com displasia broncopulmonar leve ou moderada.(31,32) No entanto, outros fatores de risco devem ser investigados como marcadores do futuro aparecimento de sintomas respiratórios.(31)
 
Concluímos que o tabagismo materno durante a gravidez é um fator de risco para SR. No entanto, esse fator foi eliminado na análise de regressão logística multivariada não condicional. Nossa conclusão foi corroborada por uma meta-análise que avaliou sete artigos, envolvendo um total de 8.579 casos infantis de SR, sobre a associação entre o tabagismo materno durante a gravidez e o risco de SR na infância.(33) Os autores concluíram que o tabagismo materno durante a gravidez pode aumentar o risco de SR na infância.(33) No entanto, essa associação foi encontrada apenas nos estudos transversais avaliados, mas não nos estudos de coorte.(33) Além disso, os autores consideraram que a manutenção do tabagismo materno durante o período pós-natal foi um fator de confusão e enfatizaram a necessidade de novos estudos com desenho de coorte para melhor elucidar essa questão.(33)
 
Com base nos resultados do nosso grupo de estudo, atopia familiar e displasia broncopulmonar foram fatores de risco para SR. Simões et al.(8) demonstraram maior chance de SR em crianças pré-termo com história pessoal de alergia alimentar ou dermatite atópica. Um artigo de revisão que avaliou a relação entre infecção grave pelo VSR e asma subsequente concluiu que há uma alta probabilidade de que fatores ambientais, como a infecção pelo VSR, atuem como eventos desencadeadores.(34) Portanto, destacamos a importância da imunoprofilaxia para evitar que crianças pré-termo apresentem infecção grave pelo VSR.
 
O viés de memória pode ser considerado uma limitação do presente estudo, dada a importância do número exato de episódios de sibilância para a classificação do paciente como sibilante recorrente e o fato de essa informação ter sido obtida de pais ou responsáveis e não de registros médicos. Outra limitação é que não houve grupo controle, pois seria antiético privar crianças pré-termo do programa de imunoprofilaxia de acordo com os critérios definidos pelas autoridades de saúde. (35) Os dados coletados em dois anos não consecutivos podem ter introduzido um viés de seleção de pacientes. No entanto, não houve mudanças no protocolo de profilaxia com palivizumabe (idade gestacional, associação com doença pulmonar, cardiopatia), e a população atendida em nosso serviço era a mesma em termos de características socioeconômicas.
 
Em conclusão, a SR possui fenótipos diferentes, e os fatores de risco envolvidos ainda não são totalmente compreendidos. No presente estudo, o uso de imunoprofilaxia contra a infecção pelo VSR não impediu que 27,1% das crianças tratadas tivessem SR. Assim, fatores genéticos relacionados à atopia podem desempenhar um papel importante como fator preditivo de SR. Outros estudos de coorte são necessários para melhor elucidar a relação causa-efeito entre infecção pelo VSR e SR.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
MBM e AADCT: concepção e desenho do estudo; aquisição e interpretação dos dados; redação do artigo; revisão crítica do conteúdo intelectual relevante; e aprovação da versão final. NYM, LG, MSO, MRVC, GLMTR, EOM, MAGOR e JDR: aquisição dos dados; revisão crítica do conteúdo intelectual relevante; e aprovação da versão final. AMM: aquisição, análise e interpretação dos dados; revisão crítica do conteúdo intelectual relevante; e aprovação da versão final.
 
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