ABSTRACT

Objective: To evaluate the efficacy of stereotactic body radiotherapy (SBRT) versus surgery for early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) by means of a meta-analysis of comparative studies. Methods: Following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses and Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology guidelines, searches were performed on PubMed, MEDLINE, Embase, and Cochrane Library for eligible studies. The meta-analysis compared the hazard ratios (HR) for overall survival (OS), cancer-specific survival (CSS), and local control (LC). Subgroup and meta-regression analyses evaluated the association of extent of surgical resection, study publication year, tumor staging, propensity score matching, proportion of chemotherapy use, and proportion of pathological lymph node involvement with CSS and OS. Results: Thirty studies involving 29,511 patients were included (surgery group: 17,146 patients and SBRT group: 12,365 patients). There was a significant difference in favor of surgery vs. SBRT in the 3-year OS (HR = 1.35; 95% CI: 1.22-1.44; I2 = 66%) and 3-year CSS (HR = 1.23; 95% CI: 1.09-1.37; I2 = 17%), but not in the 3-year LC (HR = 0.97; 95% CI: 0.93-1.08; I2 = 19%). In the subgroup analysis for OS, no significant difference between surgery and SBRT groups was observed in the T1N0M0 subgroup (HR = 1.26; 95% CI: 0.95-1.68; I2 = 0%). In subgroup analysis for CSS, no significant difference was detected between the sublobar resection subgroup and the SBRT group (HR = 1.21; 95% CI: 0.96-1.53; I2 = 16%). Conclusions: Surgery generally resulted in better 3-year OS and CSS than did SBRT; however, publication bias and heterogeneity may have influenced these findings. In contrast, SBRT produced LC results similar to those of surgery regardless of the extent of surgical resection. These findings may have important clinical implications for patients with comorbidities, advanced age, poor pulmonary reserve, and other factors that may contraindicate surgery.

Keywords: Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/surgery; Radiosurgery; Meta-analysis.

RESUMO

Objetivo: Avaliar a eficácia da stereotactic body radiotherapy (SBRT, radioterapia estereotáxica corporal) vs. cirurgia para câncer de pulmão de células não pequenas em estágio inicial por meio de uma meta-análise de estudos comparativos. Métodos: Seguindo as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses e Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology, foram realizadas buscas no PubMed, MEDLINE, Embase e Cochrane Library por estudos elegíveis. A meta-análise comparou as razões de risco (RR) para sobrevida global (SG), sobrevida específica para câncer (SEC) e controle local (CL). As análises de subgrupo e metarregressão avaliaram a associação de extensão da ressecção cirúrgica, ano de publicação do estudo, estadiamento do tumor, correspondência de escore de propensão, porcentagem de quimioterapia e porcentagem de acometimento linfonodal com SEC e SG. Resultados: Trinta estudos envolvendo 29.511 pacientes foram incluídos (grupo cirurgia: 17.146 pacientes e grupo SBRT: 12.365 pacientes). Houve diferença significativa a favor da cirurgia vs. SBRT na SG em 3 anos (RR = 1,35; IC95%: 1,22-1,44; I2 = 66%) e na SEC em 3 anos (RR = 1,23; IC95%: 1,09-1,37; I2 = 17%), mas não no CL em 3 anos (RR = 0,97; IC95%: 0,93-1,08; I2 = 19%). Na análise de subgrupo para SG, nenhuma diferença significativa entre os grupos cirurgia e SBRT foi observada no subgrupo T1N0M0 (RR = 1,26; IC95%: 0,95-1,68; I2 = 0%). Na análise de subgrupo para SEC, nenhuma diferença significativa foi detectada entre o subgrupo ressecção sublobar e o grupo SBRT (RR = 1,21; IC95%: 0,96-1,53; I2 = 16%). Conclusões: A cirurgia geralmente resultou em melhor SG e SEC em 3 anos do que a SBRT; no entanto, viés de publicação e heterogeneidade podem ter influenciado esses achados. Já a SBRT produziu resultados de CL semelhantes aos da cirurgia, independentemente da extensão da ressecção cirúrgica. Esses achados podem ter implicações clínicas importantes para pacientes com comorbidades, idade avançada, baixa reserva pulmonar e outros fatores que possam contraindicar a cirurgia.

Palavras-chave: Carcinoma pulmonar de células não pequenas/cirurgia; Radiocirurgia; Metanálise.

INTRODUÇÃO
 
O câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) é a principal causa de morte por câncer no mundo, com 2.206.771 novos casos e 1.796.144 mortes em 2020.(1) O CPCNP representa quase 87% dos diagnósticos de câncer de pulmão, e apenas 15% dos pacientes apresentam doença em estágio inicial.(2) A introdução do rastreamento do câncer de pulmão na prática clínica, no entanto, resultará em mais pacientes sendo diagnosticados com doença em estágio inicial.(3) No National Lung Screening Trial, aproximadamente 70% dos pacientes com câncer de pulmão diagnosticados por rastreamento por TC apresentam CPCNP em estágio I.(3)
 
Atualmente, a cirurgia é o tratamento padrão para pacientes com CPCNP em estágio inicial operável (estágios I ou II).(4) No entanto, o CPCNP geralmente afeta pacientes idosos. Em um estudo com 27.844 pacientes com CPCNP submetidos a cirurgia, a mediana de idade foi de 67,2 anos. Além disso, nessa população, a incidência de complicações maiores foi de 9,1%.(5) Idade mais avançada (p < 0,001) e doenças associadas ao tabagismo, como doença arterial coronariana (p = 0,011) e doença vascular periférica (p ≤ 0,001), foram preditores de morbidade e mortalidade após a cirurgia.(5)
 
Nos últimos anos, resultados encorajadores com stereotactic body radiotherapy (SBRT, radioterapia estereotáxica corporal) em pacientes com CPCNP inoperável despertaram o interesse em uma comparação direta entre cirurgia e SBRT em pacientes clinicamente operáveis.(6) O curso padrão de SBRT para CPCNP em estágio I consiste em 1-5 tratamentos ao longo de 1 a 2 semanas com uma dose por fração de 10-34 Gy.(7,8) A dose ablativa por fração utilizada com a SBRT aumenta a conveniência do paciente em virtude da redução da duração do tratamento, enquanto se traduz em uma biologically effective dose (BED, dose biologicamente eficaz) mais elevada, o que provavelmente produzirá uma melhor taxa de controle local do tumor.(9)
 
Ensaios randomizados iniciais comparando cirurgia e SBRT foram encerrados prematuramente em virtude do baixo número de pacientes participantes. (9) Consequentemente, vários estudos e meta-análises comparando ambas as modalidades foram publicados. (10 14) No entanto, os estudos publicados anteriormente careciam de rigor metodológico, e alguns aspectos clínicos básicos estavam ausentes. Portanto, o presente estudo teve como objetivo realizar uma meta-análise de estudos comparando cirurgia e SBRT em pacientes com CPCNP em estágio inicial a fim de explorar aspectos clínicos e identificar possíveis diferenças para orientar futuros estudos relevantes.
 
MÉTODOS
 
Seguindo as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) e Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE), foram realizadas buscas eletrônicas no PubMed, MEDLINE, Embase e Cochrane Library por estudos elegíveis publicados antes de 1º de janeiro de 2020. Os seguintes descritores ou termos médicos foram utilizados: (“non-small cell lung carcinoma” OR “non-small cell lung cancer” OR “non-small cell lung neoplasms” OR “lung adenocarcinoma” OR “lung squamous cell carcinoma” OR “large cell lung cancer”) AND (“surgery” OR “lobectomy” OR “sublobar resection” OR “limited resection” OR “sublobectomy” OU “segmentectomy” OU “wedge resection”) AND (“stereotactic ablative radiotherapy” OR “stereotactic body radiotherapy” OR “SBRT” OR “SABR”). Apenas artigos em inglês foram incluídos, e as listas de referências dos estudos relevantes foram pesquisadas manualmente em busca de artigos potencialmente elegíveis.
 
Inclusão de estudos
 
Incluímos estudos comparativos de SBRT e cirurgia (lobectomia, segmentectomia ou ressecção em cunha) em pacientes com CPCNP em estágio inicial (T1-3N0M0). Apenas estudos que utilizaram esquema de SBRT com mediana da BED ≥ 100 Gy10 foram incluídos na meta-análise final. Estudos randomizados e observacionais que utilizaram análise de escore de propensão ou outros métodos de ajuste estatístico para redução de viés foram incluídos na meta-análise. Meta-análises publicadas anteriormente foram incluídas adicionalmente na síntese quantitativa. Estudos sem comparações entre SBRT/radioterapia ablativa estereotáxica e cirurgia, relatos de caso e revisões foram excluídos.
 
Desfechos
 
Os desfechos estudados na meta-análise foram sobrevida global (SG), sobrevida específica para câncer (SEC) e controle local (CL) em 3 anos. Estudos que combinaram tratamentos em um dos braços comparativos ou estudos sem dados sobre SG, SEC e CL em 3 anos também foram excluídos.
 
Coleta de dados e avaliação da qualidade
 
Dois revisores (GAV e AGG) realizaram a triagem e a extração de dados dos estudos de forma independente utilizando um método padronizado, sendo as discrepâncias resolvidas por um terceiro revisor (FKM). Foram coletadas as seguintes informações: autor, ano de publicação, desenho do estudo, estadiamento, dose de SBRT, fracionamento do esquema de SBRT, características clínicas (sexo, idade, histologia e acompanhamento) e desfechos clínicos.
 
Análise estatística
 
A meta-análise dos resultados foi realizada com o ProMeta 3.(15) Razões de risco (RR) e respectivos IC95% foram utilizados para a análise de dados dicotômicos. Os dados das curvas de sobrevida foram extraídos de acordo com os métodos descritos por Tierney et al.(16) Quando os cálculos não foram possíveis ou não estavam disponíveis, as RR foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier. Utilizamos o algoritmo iterativo proposto por Guyot et al.(17) para encontrar soluções numéricas para as equações de Kaplan-Meier invertidas. A heterogeneidade foi estimada pelo cálculo do I2 e pela estatística Q de Cochran. Na presença de heterogeneidade pelo modelo de efeito fixo, selecionou-se o modelo de efeitos aleatórios para estimar os resultados. A análise de sensibilidade foi realizada removendo individualmente cada estudo incluído. A análise de subgrupo foi realizada separando os estudos por tipo de cirurgia (lobectomia, ressecção sublobar ou ressecção cirúrgica mista), estadiamento T (T1N0M0, T1-2N0M0 ou T1-3N0M0), técnica cirúrgica (video-assisted thoracic surgery [VATS, videotoracoscopia] ou técnica cirúrgica mista) e uso de correspondência de escore de propensão (sim ou não). A análise de metarregressão foi realizada para determinar o efeito do ano de publicação, porcentagem de quimioterapia e porcentagem de acometimento linfonodal na SEC e na SG. Essas variáveis foram tratadas como variáveis contínuas. O viés de publicação foi avaliado por meio do teste de Egger, e um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.(18)
 
RESULTADOS
 
Inicialmente foram identificados 3.632 estudos. Após a exclusão de duplicatas e de publicações irrelevantes, 30 estudos foram selecionados para a meta-análise (Figura S1). Três estudos tinham grupos controle diferentes (lobectomia ou ressecção sublobar); esses grupos foram contados duas vezes como coortes separadas, gerando um total de 33 coortes para síntese quantitativa. No total, foram 26 estudos retrospectivos com correspondência de escore de propensão, 1 ensaio clínico randomizado, 1 estudo retrospectivo com ajuste para covariáveis prognósticas e 2 estudos retrospectivos sem ajuste para covariáveis.(9,19-47)
 
Ao todo, foram incluídos 29.511 pacientes com CPCNP em estágio inicial, sendo 17.146 submetidos à cirurgia e 12.365 tratados com SBRT. Lobectomia, ressecção cirúrgica mista e ressecção sublobar foram comparadas com SBRT em 11, 10 e 6 estudos, respectivamente. Além disso, 3 estudos compararam separadamente lobectomia e ressecção sublobar com SBRT. VATS foi empregada isoladamente em 4 estudos; nos demais, foram utilizadas toracotomia aberta e VATS (Tabela 1). A dose de SBRT variou de 45 a 60 Gy, em 3 a 12 frações. Detalhes do desenho do estudo, número de pacientes, características clínicas, características do tratamento e desfechos nos estudos incluídos estão descritos na Tabela S1. A Tabela S2 mostra um resumo das meta-análises anteriores(10-14) da literatura e da presente meta-análise.

 
Considerando os estudos que utilizaram correspondência de escore de propensão para melhorar o equilíbrio do grupo tratamento, constatamos que 16 covariáveis foram utilizadas para gerar modelos de escore de propensão. Idade, sexo e escolaridade foram as covariáveis mais utilizadas, enquanto estadiamento do tumor, localização do tumor, histologia e PET foram as menos comuns (Figura S2). Ao todo, 2 estudos utilizaram mais de 10 covariáveis no modelo de escore de propensão, enquanto 9 estudos utilizaram menos de 8 covariáveis (Figura S3).
 
SG
 
Trinta estudos, com um total de 29.511 pacientes, compararam cirurgia e SBRT e relataram a SG. Após a síntese quantitativa, a SG em 3 anos combinada foi significativamente maior no grupo cirurgia do que no grupo SBRT (RR = 1,35; IC95%: 1,22-1,44; I2 = 66%); no entanto, houve heterogeneidade significativa nos estudos. Ao combinarmos os dados estratificados por extensão da ressecção cirúrgica, a SG em 3 anos permaneceu maior no grupo cirurgia em comparação com o grupo SBRT para todos os subgrupos. Foi observada heterogeneidade significativa no subgrupo lobectomia (I2 = 66%; RR = 1,47; IC95%: 1,28-1,69), mas não nos subgrupos ressecção cirúrgica mista (I2 = 0%; RR = 1,28; IC95%: 1,07- 1,53) e ressecção sublobar (I2 = 38%; RR = 1,24; IC95%: 1,06-1,46; Figura 1).

 
A Tabela 2 apresenta os resultados das análises adicionais de subgrupo. Ao compararmos os procedimentos VATS e não VATS ou os estudos que utilizaram e que não utilizaram correspondência de escore de propensão, a cirurgia associou-se a uma SG em 3 anos significativamente maior. No entanto, ao estratificarmos os pacientes por estadiamento T, o subgrupo dos estudos que incluíram apenas pacientes T1N0M0 não mostrou diferença significativa na SG em 3 anos entre os grupos cirurgia e SBRT (RR = 1,26; IC95%: 0,95-1,68; I2 = 0%), sem heterogeneidade observada entre os estudos incluídos. Além disso, na análise de metarregressão, ano de publicação, porcentagem de quimioterapia e porcentagem de acometimento linfonodal não apresentaram associações significativas com a SG (Tabela 2).

 
SEC
 
Dezesseis estudos envolvendo 11.387 pacientes relataram SEC em 3 anos como desfecho. Em comparação com a SBRT, a cirurgia associou-se a uma maior SEC em 3 anos (RR = 1,23; IC95%: 1,09-1,37; I2 = 17%), e não foi detectada heterogeneidade significativa (Figura 2). Na análise de subgrupo estratificada por extensão da ressecção cirúrgica, apenas lobectomia isoladamente apresentou associação significativa com melhora da SEC em comparação com a SBRT (Figura 2 e Tabela 3). Ao avaliarmos ressecção sublobar, não houve diferença significativa em comparação com a SBRT nem heterogeneidade significativa (RR = 1,21; IC95%: 0,96-1,53; I2 = 16%; Figura 2 e Tabela 3). Nas análises adicionais de subgrupo, a comparação dos estudos que utilizaram e que não utilizaram VATS e dos estudos que utilizaram e que não utilizaram correspondência de escore de propensão mostrou que a cirurgia foi significativamente superior à SBRT em relação à SEC em 3 anos (Tabela 3). No entanto, nos estudos que incluíram apenas pacientes T1N0M0, não foram observadas diferenças significativas entre cirurgia e SBRT (RR = 1,12; IC95%: 0,86-1,46; I2 = 0%), e não houve heterogeneidade. Na análise de metarregressão, ano de publicação, porcentagem de quimioterapia e porcentagem de acometimento linfonodal não apresentaram nenhuma relação com a SEC em 3 anos (Tabela 3).



 
CL
 
Nove estudos envolvendo 912 pacientes relataram dados sobre CL em 3 anos. Cirurgia e SBRT mostraram CL em 3 anos equivalente (RR = 0,97; IC95%: 0,93-1,08; I2 = 19%) e sem heterogeneidade (Figura 3).

 
Viés de publicação
 
O viés de publicação foi avaliado pelo método de Egger et al.(18) Foi detectada significância estatística para viés de publicação para SG em 3 anos a favor da cirurgia (p = 0,027; Figura S4).
 
Correspondência de escore de propensão
 
Ao estratificarmos os estudos por uso de correspondência de escore de propensão, surpreendentemente encontramos alta heterogeneidade (I2 = 61%). As covariáveis utilizadas para geração de modelo de correspondência de escore de propensão apresentaram variabilidade substancial entre os estudos (Figura S2). Vários estudos não incorporaram fatores de confusão clinicamente essenciais como estágio do tumor, tamanho do tumor, performance status (estado de desempenho) clínico e histologia ao modelo de escore de propensão (apenas 10% dos estudos; Figura S2). Além disso, o número de covariáveis utilizadas na geração do modelo de escore de propensão foi variável. Apenas 2 estudos utilizaram mais de 10 covariáveis, enquanto 9 utilizaram menos de 8 parâmetros (Figura S3). Embora a correspondência de escore de propensão possa minimizar os fatores de confusão conhecidos e melhorar o equilíbrio entre dois grupos, ela não pode realmente eliminá-los nem replicar os resultados de um estudo randomizado.
 
DISCUSSÃO
 
O presente estudo é a maior meta-análise examinando desfechos oncológicos da SBRT vs. cirurgia no CPCNP em estágio inicial. Em primeiro lugar, nossa análise confirmou que a cirurgia melhorou a SG em 3 anos em comparação com a SBRT, com baixo grau de heterogeneidade. O subgrupo lobectomia também apresentou melhora da SG em comparação com o grupo SBRT; no entanto, houve um alto grau de heterogeneidade no resultado combinado. Em segundo lugar, ao estratificarmos por tipo de cirurgia (VATS ou não VATS), a SG em 3 anos foi melhor do que no grupo SBRT. Não houve heterogeneidade no subgrupo VATS, indicando que a VATS não comprometeu o desfecho do tratamento. Em terceiro lugar, os estudos que incluíram apenas pacientes com estadiamento T1N0M0 não mostraram diferenças significativas na SG entre os grupos cirurgia e SBRT, sem heterogeneidade entre os estudos combinados. Esses achados não conseguiram mostrar diferença entre os dois tratamentos para os pacientes dessa população.
 
A SEC é menos sensível a variáveis externas do que a SG. Nossa análise mostra que a lobectomia é superior à SBRT para SEC em estudos ajustados e não ajustados por correspondência de escore de propensão (nenhum subgrupo apresentou heterogeneidade significativa). Para os pacientes estadiados como T1N0M0, não houve diferença significativa na SEC ao compararmos SBRT e lobectomia. Da mesma forma, não houve diferença na SEC ao compararmos SBRT e ressecção sublobar ou ressecção cirúrgica mista. Esses achados podem ter implicações clínicas importantes para pacientes com comorbidades, idade avançada, baixa reserva pulmonar e outros fatores que possam contraindicar a cirurgia.
 
A American Society of Radiation Oncology publicou recentemente uma diretriz que não recomenda SBRT fora de ensaios clínicos para pacientes de baixo risco para lobectomia.(48) Nossos achados corroboram essa recomendação. Ambos os tratamentos, mesmo considerando o viés de publicação a favor da cirurgia, apresentaram bons resultados de SG e SEC, tornando o processo de decisão complexo e muitas vezes dependente do desejo do paciente.(49)
 
Ao compararmos os resultados de nossa meta-análise com os de meta-análises publicadas anteriormente, três(11,12,14) das cinco meta-análises anteriores mostraram que a cirurgia oferece taxas de SG superiores às da SBRT. No entanto, essas análises não avaliaram o viés de publicação nem a heterogeneidade dos estudos. Nossa meta-análise explorou a heterogeneidade e viés de publicação dos estudos, reforçando a necessidade de novos estudos com um desenho mais robusto, incluindo critérios claros de inclusão e exclusão, protocolos de acompanhamento e análises estatísticas ajustadas para variáveis de confusão, utilizando métodos como correspondência de escore de propensão e regressão multivariável. Em virtude do grande tamanho da amostra do presente estudo, é improvável que a inclusão de mais estudos observacionais comparando SBRT e cirurgia tenha impacto significativo em nossos achados.
 
Nossa meta-análise apresenta limitações que merecem menção. Nossa análise incluiu apenas 1 pequeno ensaio randomizado, enquanto os demais 29 estudos apresentam desenho observacional retrospectivo. Essas são limitações inerentes à literatura, embora nossa síntese quantitativa tenha melhorado o poder para detecção do tamanho do efeito global. No entanto, esses resultados foram significativamente influenciados pela heterogeneidade entre os estudos e pelo viés de publicação, apresentando assim incerteza para nossos resultados combinados. Da mesma forma, uma meta-análise anterior de Chen et al.(10) relatando 16 estudos comparativos também encontrou heterogeneidade significativa e viés de publicação. Os autores identificaram resultados favoráveis de SG com a cirurgia em comparação com a SBRT (RR = 1,48; IC95%: 1,26-1,72; p < 0,001), mas alta heterogeneidade (I2 = 80,5%; p < 0,001).(10)
 
Também identificamos variações na análise de escore de propensão para correspondência em uma ampla gama de variáveis basais, como idade, tipo de cirurgia, tamanho do tumor, subtipo histológico, localização do tumor e outras, para construir dois grupos semelhantes para comparação. Consequentemente, os leitores devem ter em mente que a correspondência de escore de propensão não replica os resultados de ensaios randomizados e que, mesmo após o balanceamento, não é possível eliminar todas as fontes de viés; podem existir fatores de confusão não observados. Por fim, identificamos heterogeneidade moderada em várias das sínteses quantitativas, utilizando modelagem de efeitos aleatórios.
 
CONSIDERAÇÕES FINAIS
 
Após combinarmos os dados de 29.511 pacientes com CPCNP em estágio inicial, a cirurgia mostrou-se superior à SBRT em relação aos desfechos SG e SEC, mas nenhuma diferença foi encontrada em relação ao CL. No entanto, viés de publicação e heterogeneidade podem ter influenciado significativamente esses achados. Além disso, não houve diferença significativa na SG entre cirurgia e SBRT na análise do subgrupo T1N0M0, o mesmo ocorrendo ao compararmos o subgrupo ressecção sublobar com o grupo SBRT em relação à SEC. SBRT e cirurgia apresentaram CL semelhante independentemente da extensão da ressecção cirúrgica. Nossas análises sugerem resultados equivalentes para a SBRT em subgrupos de pacientes com CPCNP em estágio inicial, e a SBRT parece ser uma opção viável para pacientes inoperáveis. Esses achados podem ter implicações clínicas importantes para pacientes com comorbidades, idade avançada, baixa reserva pulmonar e outros fatores que possam contraindicar a cirurgia.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
GAV, AGG e FYM: concepção e planejamento do estudo; interpretação das evidências; redação e revisão das versões preliminares e final; e aprovação da versão final. MY: interpretação das evidências; e redação e revisão das versões preliminares e final. FKM: concepção e planejamento do estudo; interpretação das evidências; redação e revisão das versões preliminares e final; e aprovação da versão final.
 
CONFLITO DE INTERESSE
 
Não declarado.
 
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