ABSTRACT

Objective: COVID-19 has been associated with a significant burden to those who survive the acute phase. We aimed to describe the quality of life and symptoms of anxiety, depression, and posttraumatic stress disorder (PTSD) at 90 days after hospital discharge of COVID-19 patients. Methods: Patients with COVID-19 admitted to a private hospital in the city of São Paulo, Brazil, between April of 2020 and April of 2021 were interviewed by telephone at 30 and 90 days after discharge to assess the quality of life and symptoms of depression, anxiety, and PTSD. Results: A total of 2,138 patients were included. The mean age was 58.6 ± 15.8 years, and the median length of hospital stay was 9.0 (5.0-15.8) days. Between the two time points, depression increased from 3.1% to 7.2% (p < 0.001), anxiety increased from 3.2% to 6.2% (p < 0.001), and PTSD increased from 2.3% to 5.0% (p < 0.001). At least one physical symptom related to COVID-19 diagnosis persisted in 32% of patients at day 90. Conclusions: Persistence of physical symptoms was high even at 90 days after discharge. Although the prevalence of symptoms of anxiety, depression, and PTSD was low, these symptoms persisted for three months, with a significant increase between the time points. This finding indicates the need to identify at-risk patients so that they can be given an appropriate referral at discharge.

Keywords: COVID-19; Anxiety; Depression; Stress disorders, post-traumatic; Quality of life; Critical care outcomes.

RESUMO

Objetivo: A COVID-19 tem sido associada a um fardo significativo para aqueles que sobrevivem à fase aguda. Nosso objetivo foi descrever a qualidade de vida e sintomas de ansiedade, depressão e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) 90 dias após a alta hospitalar em pacientes com COVID-19. Métodos: Pacientes com COVID-19 internados em um hospital privado na cidade de São Paulo (SP) entre abril de 2020 e abril de 2021 foram entrevistados por telefone 30 e 90 dias após a alta para avaliar a qualidade de vida e sintomas de depressão, ansiedade e TEPT. Resultados: Foram incluídos 2.138 pacientes. A média de idade foi de 58,6 ± 15,8 anos, e a mediana do tempo de internação hospitalar foi de 9,0 (5,0-15,8) dias. Entre os dois momentos, a depressão aumentou de 3,1% para 7,2% (p < 0,001), a ansiedade, de 3,2% para 6,2% (p < 0,001), e o TEPT, de 2,3% para 5,0% (p < 0,001). Pelo menos um sintoma físico relacionado ao diagnóstico de COVID-19 persistia em 32% dos pacientes no 90º dia. Conclusões: A persistência dos sintomas físicos foi elevada mesmo 90 dias após a alta. Embora a prevalência de sintomas de ansiedade, depressão e TEPT tenha sido baixa, esses sintomas persistiram por três meses, com aumento significativo entre os momentos. Esse achado indica a necessidade de identificar os pacientes de risco para que possam receber o encaminhamento adequado no momento da alta.

Palavras-chave: COVID-19; Ansiedade; Depressão; Transtornos de estresse pós-traumático; Qualidade de vida; Resultados de cuidados críticos.

 
INTRODUÇÃO
 
Durante as duas primeiras ondas da pandemia de COVID-19 no Brasil, aproximadamente metade dos pacientes hospitalizados com a doença foi internada em UTI. Durante essas duas primeiras ondas, 44% a 55% desses pacientes críticos apresentaram SDRA e necessitaram de ventilação mecânica invasiva e as taxas de mortalidade foram superiores a 75%.(1)
 
No geral, os sobreviventes da COVID-19 já somam mais de 400 milhões em todo o mundo.(2) Há uma grande probabilidade de que pelo menos alguns desses pacientes apresentem sintomas físicos, cognitivos e de saúde mental novos ou agravados que persistam após a alta hospitalar, especialmente aqueles que foram internados em UTI (síndrome pós-terapia intensiva).(3,4) Pacientes com COVID-19 grave geralmente recebem alta para casa com algum grau de incapacidade funcional.(5) Esses pacientes provavelmente se beneficiarão com um acompanhamento meticuloso com programas de reabilitação visando à recuperação física e neuropsicológica.(6)
 
Estudos epidemiológicos pré-COVID-19 mostraram que até 75% dos pacientes submetidos à ventilação mecânica em UTI apresentam delirium durante a permanência na UTI.(7) Já foi comprovado que pacientes com COVID-19 são especialmente vulneráveis ao delirium, com mais de 54% deles desenvolvendo delirium durante os primeiros 21 dias de UTI em uma coorte multicêntrica.(8) Como resultado, esses pacientes podem apresentar maior risco de comprometimento cognitivo de longo prazo.(9)
 
Já existem evidências das implicações psiquiátricas da COVID-19 tanto durante a fase aguda quanto após a alta hospitalar.(4,10) Um estudo unicêntrico mostrou que sequelas da COVID-19 eram comuns (em 49% dos pacientes) e sintomas, como ansiedade ou depressão, estavam presentes em 26% um ano após o diagnóstico de COVID-19. Além disso, até mesmo pacientes que se recuperam fisicamente dos sintomas apresentam risco de problemas de saúde mental de longo prazo, como transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), ansiedade e depressão, que podem afetar negativamente sua qualidade de vida (QV).(11,12) No entanto, a maioria dos estudos avaliou a persistência dos sintomas ou a QV após a COVID-19. Portanto, nosso objetivo foi descrever a QV e sintomas de ansiedade, depressão e TEPT 90 dias após a alta hospitalar em pacientes com COVID-19, utilizando instrumentos validados.
 
MÉTODOS
 
Desenho e participantes do estudo
 
Trata-se de um estudo retrospectivo unicêntrico de coorte realizado no Hospital Sírio-Libanês, um centro terciário privado em São Paulo (SP). Foram incluídos todos os pacientes adultos (≥ 18 anos de idade) com COVID-19 confirmada laboratorialmente por RT-PCR que foram hospitalizados e receberam alta com vida entre abril de 2020 e abril de 2021. Todos os pacientes elegíveis foram contatados por telefone 30 e 90 dias após a alta hospitalar e convidados a responder perguntas específicas sobre seu estado de saúde. Essa entrevista de acompanhamento por telefone fez parte de uma iniciativa institucional para avaliar os desfechos de pacientes com COVID-19 e gerar dados de referência e de pesquisa. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição (Hospital Sirio-Libanês, número de aprovação CAAE 51460021.6.0000.5461), que dispensou a necessidade de consentimento livre e esclarecido.
 
Coleta de dados durante a internação hospitalar
 
Foram coletados os seguintes dados demográficos e clínicos durante a internação hospitalar: idade; sexo; sintomas na admissão; escolaridade; comorbidades; necessidade de internação na UTI; tempo de internação hospitalar/na UTI; suporte respiratório (oxigenoterapia, cânula nasal de alto fluxo, ventilação mecânica não invasiva, ventilação mecânica invasiva e oxigenação por membrana extracorpórea); suporte hemodinâmico (vasopressores, balão intra-aórtico e oxigenação por membrana extracorpórea); infecções nosocomiais; tratamentos (antibióticos, corticosteroides e outros); necessidade de traqueostomia; uso de apoio psicológico; necessidade de reabilitação física; e estado vital na alta hospitalar.
 
Acompanhamento de 30 e 90 dias de sobreviventes da COVID-19
 
Um questionário estruturado de entrevista por telefone foi aplicado duas vezes (30 e 90 dias após a alta hospitalar). O questionário continha perguntas sobre dados demográficos, persistência de sintomas, necessidade de oxigenoterapia, necessidade de diálise, necessidade de cuidados médicos específicos ou de reabilitação, retorno ao trabalho, entre outros.
 
Também foram aplicados três questionários específicos validados. Para avaliar a qualidade de vida, inclusive durante atividades cotidianas, foi utilizado o EuroQol Group 5-Dimension 3-Level questionnaire (EQ-5D-3L),(13,14) que possui cinco dimensões (mobilidade, cuidados pessoais, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão) que são pontuadas em uma escala categórica que varia de 1 a 3, onde 1 indica sem problema, 2 indica alguns problemas e 3 indica problema grave. Para o rastreamento de depressão, foi aplicado o Patient Health Questionnaire-2 (PHQ-2),(15,16) um questionário de dois itens sobre a frequência de humor deprimido e anedonia nas últimas duas semanas, que varia de 0 a 6 (pontuações ≥ 3 indicam alta probabilidade de depressão grave). Para o rastreamento de ansiedade, foi aplicado o Generalized Anxiety Disorder-2 (GAD-2),(17) um questionário de dois itens sobre a frequência de sintomas de ansiedade e preocupação nas últimas duas semanas, que varia de 0 a 6 (pontuações ≥ 3 indicam alta probabilidade de transtorno de ansiedade generalizada). Por fim, o TEPT foi definido de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (4ª Edição).(18)
 
Análise estatística
 
Foram utilizadas frequências absolutas e relativas para as variáveis qualitativas e média ± desvio padrão ou mediana (IIQ), conforme apropriado, para descrever as características quantitativas. A associação com os resultados das variáveis qualitativas foi avaliada por meio do teste do qui-quadrado ou testes exatos (teste exato de Fisher ou razão de verossimilhança), e a com os resultados das variáveis quantitativas, com o teste t de Student. As análises foram realizadas com os programas R, versão 4.0.2, e R Studio, versão 1.3.959 (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria). O nível de significância adotado foi de p < 0,05.
 
RESULTADOS
 
Um total de 3.086 pacientes com COVID-19 confirmada por PCR foi internado no Hospital Sírio-Libanês durante o período estudado. Destes, 2.952 (95,7%) receberam alta com vida. A média de idade dos sobreviventes foi inferior à dos não sobreviventes (58,6 ± 15,8 anos vs. 80,8 ± 10,5 anos; p < 0,001). Além disso, os sobreviventes apresentaram menor tempo de internação hospitalar em comparação com os não sobreviventes — mediana: 9,0 (5,0-15,8) dias vs. 25,0 (13,0-48,0) dias; p < 0,001. Um total de 735 (23,8%) dos pacientes foi internado na UTI, com mediana de tempo de internação de 10 (5-17) dias, dos quais 396 (53,9%) necessitaram de ventilação mecânica invasiva por uma mediana de 10 (6- 21) dias. A mortalidade hospitalar dos pacientes internados na UTI foi de 14,6%.
 
Dos 2.952 pacientes que receberam alta com vida, 1.122 (38,0%) realizaram a entrevista em ambas as ocasiões (30 e 90 dias após a alta), 670 (22,6%) realizaram apenas a primeira entrevista (30º dia) e 346 (11,7%) realizaram apenas a segunda entrevista (90º dia). Um total de 2.138 (72,3%) dos pacientes realizou a entrevista pelo menos uma vez após a alta hospitalar (Figura 1). As características dos pacientes incluídos em cada momento estão descritas na Tabela 1. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de pacientes que realizaram a entrevista 30 dias após a alta (grupo 30 dias), 90 dias após a alta (grupo 90 dias) e em ambas as ocasiões (grupo 30+90 dias), exceto para o uso de corticosteroides durante a internação hospitalar, que foi menor no grupo 90 dias.
 

 
No 30º dia, 41,2% dos pacientes que não foram internados na UTI relataram persistência de pelo menos um sintoma físico relacionado ao diagnóstico de COVID-19. Embora uma redução significativa tenha sido demonstrada no 90º dia, 30,3% dos pacientes relataram persistência dos sintomas (p < 0,001). Essa redução também foi evidente nos pacientes que foram internados na UTI — 56,9% e 37,8% relataram persistência dos sintomas no 30º e 90º dias, respectivamente (p < 0,001; Tabela 2).
 

 
As tendências temporais dos domínios do EQ-5D-3L, da pontuação no GAD-2, da pontuação no PHQ-2 e de outros sintomas nos pacientes não UTI e UTI são apresentadas na Tabela 2. Entre 30 e 90 dias após a alta hospitalar, a proporção de pacientes UTI com problemas de mobilidade diminuiu (de 31,6% para 21,0%, p = 0,003), da mesma forma que a proporção de pacientes UTI com problemas para realizar atividades habituais (de 21,3% para 14,5%; p = 0,047), enquanto não houve diferença nos domínios cuidados pessoais e dor/desconforto do EQ-5D-3L. Os pacientes não UTI apresentaram resultados semelhantes nos domínios mobilidade, cuidados pessoais e atividades habituais, mas houve redução na proporção de pacientes não UTI sem dor ou desconforto (de 92,3% para 84,1%; p < 0,001) entre 30 e 90 dias após alta hospitalar. Tanto no grupo UTI quanto no grupo não UTI, houve redução no número de pacientes sem sentimentos de ansiedade ou depressão (domínio ansiedade/depressão do EQ-5D-3L), de 85,1% para 77,5% (p = 0,012) e de 86,9% para 79,8% (p < 0,001), respectivamente.
 
Na análise de sensibilidade, obtivemos resultados semelhantes quando restringimos todas as comparações aos 1.122 pacientes do grupo 30+90 dias (Tabela 3).

 
Houve aumento no número de pacientes com pontuação no PHQ-2  ≥ 3 do 30º para o 90º dia tanto no grupo não UTI (de 3,5% para 7,0%; p < 0,001) quanto no grupo UTI (de 2,1% para 8,1% ; p = 0,001; Tabela 2). Apenas no grupo não UTI houve aumento significativo no número de pacientes com pontuação no GAD-2 ≥ 3 do 30º para o 90º dia (de 3,0% para 6,4%; p < 0,001). O número de pacientes com sintomas de TEPT, ou seja, com pensamentos perturbadores referentes à doença recente, aumentou do 30º para o 90º dia tanto no grupo não UTI (de 1,9% para 3,8%; p = 0,004) quanto no grupo UTI (de 4,2% para 9,6%; p = 0,01). Por outro lado, não houve diferença significativa nos sintomas físicos relacionados à hospitalização do 30º para o 90º dia em nenhum dos dois grupos.
 
A piora do TEPT (p = 0,931), da pontuação no GAD-2 e da pontuação no PHQ-2 não apresentou correlações significativas com a incapacidade dos pacientes de retornar ao trabalho. No entanto, a deterioração perceptível da mobilidade (p < 0,001) e o aumento da dor ou desconforto (p = 0,013) correlacionaram-se significativamente com a incapacidade de retornar ao trabalho.
 
DISCUSSÃO
 
Nesta grande coorte brasileira tratada em um hospital privado, mostramos que a persistência de sintomas físicos relacionados ao diagnóstico de COVID-19 diminuiu ao longo do tempo, mas ainda afetava 3 em cada 10 pacientes 90 dias após a alta hospitalar. Além disso, os pacientes que foram internados na UTI apresentaram melhora da mobilidade e das atividades habituais nesse período. O número de pacientes com sintomas subjetivos, como dor, desconforto, ansiedade e depressão, aumentou ao longo do tempo, principalmente entre os pacientes não UTI. Esse aumento não apresentou associação com o fato de os pacientes terem conseguido ou não retornar ao trabalho.
 
Descrevemos a prevalência de ansiedade e depressão 90 dias após a alta. Alguns estudos avaliaram transtornos psiquiátricos após a COVID-19.(4,10,19) Do ponto de vista clínico, a essência da COVID-19 deve ser vista como uma infecção viral induzida por sepse e apresenta as características essenciais da sepse induzida por outros patógenos.(20) Mostramos que a COVID-19, como a sepse e o choque séptico,(21) leva a consequências neuropsiquiátricas duradouras, com quase 1 em cada 10 pacientes ainda apresentando ansiedade, depressão e TEPT três meses após a alta. Nós, no entanto, constatamos que a prevalência dessas condições foi menor do que a encontrada por outros. Huang et al.(4) constataram que 23% dos pacientes internados no hospital por COVID-19 apresentavam ansiedade ou depressão seis meses após a alta, enquanto uma meta-análise mostrou uma prevalência combinada de depressão e ansiedade de 45-47% após a infecção da COVID-19.(22) Vários motivos podem estar por trás dessa diferença. Em primeiro lugar, muitos estudos utilizaram o EuroQol-5D para determinar a prevalência de ansiedade e depressão, enquanto nós utilizamos os questionários GAD-2 e PHQ-2. Quando medida pelo EuroQol-5D (20.5%), a prevalência de ansiedade e depressão foi semelhante à do estudo de Huang et al.,(4) mas ainda consideravelmente menor do que a descrita por Deng et al.(22) Em segundo lugar, estudamos pacientes de um hospital que atende uma população de alto nível socioeconômico, com acesso completo aos serviços de saúde tanto antes quanto após a hospitalização. As diferenças na prevalência podem resultar de diferenças na acessibilidade aos serviços de saúde.
 
Nosso estudo apresenta várias limitações. Em primeiro lugar, trata-se de um estudo retrospectivo unicêntrico em um hospital que não é representativo da maioria das instituições de saúde brasileiras. Assim, a generalização de nossos achados é limitada, pelo menos para a maioria das pessoas que vivem em países de baixa e média renda. Em segundo lugar, utilizamos um banco de dados administrativo que não foi originalmente concebido para fins de pesquisa para avaliar desfechos em 30 e 90 dias. No entanto, esse banco de dados é sistematicamente alimentado por pessoal dedicado e com treinamento prévio na aplicação de diferentes questionários por telefone. Em terceiro lugar, só conseguimos obter entrevistas de acompanhamento de 90 dias de dois terços dos pacientes que participaram da entrevista por telefone aos 30 dias. No entanto, na análise de sensibilidade em que restringimos todas as comparações aos pacientes que realizaram as entrevistas nos dois momentos, os resultados não se alteraram substancialmente. Por fim, utilizamos versões simplificadas de questionários para ansiedade (GAD-2) e depressão (PHQ-2), os quais são utilizados principalmente como ferramentas de rastreamento, não de diagnóstico.
 
Em suma, constatamos que a internação hospitalar por COVID-19 parece estar associada a uma prevalência relativamente baixa de ansiedade e depressão 90 dias após a alta hospitalar. No entanto, preocupa o fato de que houve aumento ao longo do tempo na prevalência de ansiedade e depressão 90 dias após a alta, o que aponta para a necessidade de identificação de pacientes com risco de desenvolver ansiedade/depressão para que possam receber o encaminhamento adequado no momento da alta.
 
AGRADECIMENTOS
 
Gostaríamos de agradecer a toda a equipe do Departamento de Desfechos Hospitalares o esforço e engajamento, os quais tornaram este estudo possível.
 
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
 
RRLF, ELVC e BMT: análise formal; metodologia; redação do esboço original; revisão e edição do manuscrito. LVC e MMSS: curadoria dos dados; administração do projeto; revisão e edição do manuscrito. CBL, TCN, LFC, LPJ e JMVJ: conceituação; análise formal; metodologia; administração do projeto; revisão e edição do manuscrito. CVM, LCPA, MSO e LUT: revisão e edição do manuscrito.

Todos os autores leram e aprovaram a versão final do manuscrito.
 
CONFLITOS DE INTERESSE
 
Nenhum declarado.
 
REFERÊNCIAS
 
1.            Zeiser FA, Donida B, da Costa CA, Ramos GO, Scherer JN, Barcellos NT, et al. First and second COVID-19 waves in Brazil: A cross-sectional study of patients’ characteristics related to hospitalization and in-hospital mortality. Lancet Reg Health Am. 2022;6:100107. https://doi.org/10.1016/j.lana.2021.100107
2.            World Health Organization [homepage on the Internet]. Geneva: WHO; c2021 [cited 2022 Jul 31]. WHO Coronavirus (COVID 19) Dashboard. Available from: https://covid19.who.int/
3.            Needham DM, Davidson J, Cohen H, Hopkins RO, Weinert C, Wunsch H, et al. Improving long-term outcomes after discharge from intensive care unit: report from a stakeholders’ conference. Crit Care Med. 2012;40(2):502-509. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318232da75
4.            Huang L, Yao Q, Gu X, Wang Q, Ren L, Wang Y, et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study [published correction appears in Lancet. 2022 May 7;399(10337):1778]. Lancet. 2021;398(10302):747-758. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01755-4
5.            Taniguchi LU, Avelino-Silva TJ, Dias MB, Jacob-Filho W, Aliberti MJR, et al. Patient-Centered Outcomes Following COVID-19: Frailty and Disability Transitions in Critical Care Survivors. Crit Care Med. 2022;50(6):955-963. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000005488
6.            Hosey MM, Needham DM. Survivorship after COVID-19 ICU stay. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):60. https://doi.org/10.1038/s41572-020-0201-1
7.            Kotfis K, Marra A, Ely EW. ICU delirium - a diagnostic and therapeutic challenge in the intensive care unit. Anaesthesiol Intensive Ther. 2018;50(2):160-167. https://doi.org/10.5603/AIT.a2018.0011
8.            Pun BT, Badenes R, Heras La Calle G, Orun OM, Chen W, Raman R, et al. Prevalence and risk factors for delirium in critically ill patients with COVID-19 (COVID-D): a multicentre cohort study [published correction appears in Lancet Respir Med. 2021 Jan 27;:]. Lancet Respir Med. 2021;9(3):239-250. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30552-X
9.            Duggan MC, Van J, Ely EW. Delirium Assessment in Critically Ill Older Adults: Considerations During the COVID-19 Pandemic. Crit Care Clin. 2021;37(1):175-190. https://doi.org/10.1016/j.ccc.2020.08.009
10.          Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet. 2021;397(10270):220-232. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32656-8
11.          Davydow DS, Desai SV, Needham DM, Bienvenu OJ. Psychiatric morbidity in survivors of the acute respiratory distress syndrome: a systematic review. Psychosom Med. 2008;70(4):512-519. https://doi.org/10.1097/PSY.0b013e31816aa0dd
12.          Bienvenu OJ, Colantuoni E, Mendez-Tellez PA, Shanholtz C, Dennison-Himmelfarb CR, Pronovost PJ, et al. Cooccurrence of and remission from general anxiety, depression, and posttraumatic stress disorder symptoms after acute lung injury: a 2-year longitudinal study. Crit Care Med. 2015;43(3):642-653. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000000752
13.          Rabin R, de Charro F. EQ-5D: a measure of health status from the EuroQol Group. Ann Med. 2001;33(5):337-343. https://doi.org/10.3109/07853890109002087
14.          Santos M, Cintra MA, Monteiro AL, Santos B, Gusmão-Filho F, Andrade MV, et al. Brazilian Valuation of EQ-5D-3L Health States: Results from a Saturation Study. Med Decis Making. 2016;36(2):253-263. https://doi.org/10.1177/0272989X15613521
15.          Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The Patient Health Questionnaire-2: validity of a two-item depression screener. Med Care. 2003;41(11):1284-1292. https://doi.org/10.1097/01.MLR.0000093487.78664.3C
16.          de Lima Osório F, Vilela Mendes A, Crippa JA, Loureiro SR. Study of the discriminative validity of the PHQ-9 and PHQ-2 in a sample of Brazilian women in the context of primary health care. Perspect Psychiatr Care. 2009;45(3):216-227. https://doi.org/10.1111/j.1744-6163.2009.00224.x
17.          Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB, Monahan PO, Löwe B. Anxiety disorders in primary care: prevalence, impairment, comorbidity, and detection. Ann Intern Med. 2007;146(5):317-325. https://doi.org/10.7326/0003-4819-146-5-200703060-00004
18.          APAPsycNet [homepage on the Internet]. Worcester (MA): American Psychological Association; c2022 [cited 2022 Jul 31]. DSM-IV sourcebook, Vol. 3. Available from: https://psycnet.apa.org/record/1997-97543-000
19.          Writing Committee for the COMEBAC Study Group; Morin L, Savale L, Pham T, Colle R, Figueiredo S, et al. Four-Month Clinical Status of a Cohort of Patients After Hospitalization for COVID-19 [published correction appears in JAMA. 2021 Nov 9;326(18):1874]. JAMA. 2021;325(15):1525-1534. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3331
20.          Lin HY. The severe COVID-19: A sepsis induced by viral infection? And its immunomodulatory therapy. Chin J Traumatol. 2020;23(4):190-195. https://doi.org/10.1016/j.cjtee.2020.06.002
21.          Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM. Long-term cognitive impairment and functional disability among survivors of severe sepsis. JAMA. 2010;304(16):1787-1794. https://doi.org/10.1001/jama.2010.1553
22.          Deng J, Zhou F, Hou W, Silver Z, Wong CY, Chang O, et al. The prevalence of depressi-on, anxiety, and sleep disturbances in COVID-19 patients: a meta-analysis. Ann N Y Acad Sci. 2021;1486(1):90-111. https://doi.org/10.1111/nyas.14506