A asma é um distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas caracterizado por obstrução reversível das vias aéreas, inflamação e hiper-responsividade. O controle estável dos sintomas da asma é obtido com o uso de combinações de corticosteroides inalatórios e β2-agonistas; no entanto, pacientes com asma grave não respondem bem a essas combinações.(1) Uma melhor compreensão das vias inflamatórias nas vias aéreas de pacientes com asma levou a um tremendo progresso no desenvolvimento de agentes biológicos eficazes que bloqueiam as ações de citocinas T2 (IL-4, IL-5 e IL-13). Embora esses agentes biológicos reduzam as taxas de exacerbação da asma em aproximadamente 50%, eles não são tão eficazes na asma não controlada, especialmente naqueles com fenótipos não eosinofílicos e não alérgicos. Intervenções direcionadas a mediadores upstream na cascata inflamatória estão sob avaliação (Tabela 1).

 

 
As alarminas são um grupo diversificado de sinais de perigo endógenos e peptídeos (ou proteínas) multifuncionais de defesa do hospedeiro, liberados por células epiteliais no microambiente extracelular após exposição a patógenos e a agressões ambientais e desempenham um papel crítico na imunidade inata, na apresentação de antígenos e na resposta imune adaptativa. (3) Entre as várias alarminas expressas constitutivamente, a thymic stromal lymphopoietin (TSLP, linfopoietina estromal tímica), IL-33 e IL-25 são essenciais para o início de respostas inflamatórias T2 nas vias aéreas e têm sido implicadas na biopatologia de condições com inflamação crônica como a asma.(4) Ter como alvo as alarminas pode ajudar a atender a necessidade médica (não atendida) de inflamação T2 baixa (e inflamação não T2), que constitui aproximadamente 50% da população com asma.(2)
 
O desenvolvimento de uma antialarmina eficaz para a terapia da asma requer a consideração de vários fatores, incluindo as vias inflamatórias downstream, a molécula alvo (citocina vs. receptor) e a via de administração.
 
A TSLP está presente em duas isoformas diferentes, sinalizando através de um receptor heterodímero que consiste em TSLPR e IL-7R-alfa. A eficácia comparativa de ter como alvo a isoforma longa vs. a curta de TSLP, ou TSLP vs. TSLPR, é desconhecida. Até o momento, o bloqueio da via TSLP com um anticorpo monoclonal humano (mAb) que se liga à TSLP (tezepelumab, também conhecido como AMG 157) foi aprovado em vários países para o tratamento da asma grave. Apesar das ações potencialmente redundantes de TSLP, IL-33 e IL-25 na condução de respostas imunes T2, o tezepelumabe aliado ao tratamento com corticosteroides inalatórios melhorou com sucesso o VEF1, reduziu as taxas de exacerbação da asma em quase 70% e diminuiu a inflamação das vias aéreas em pacientes com asma grave, com eficácia demonstrada na asma T2 alta e baixa.(5) Vários outros medicamentos anti-TSLP e anti-TSLPR estão sendo testados quanto à segurança e eficácia em pacientes com asma (Tabela 1). Embora não tenham sido realizadas comparações diretas de mAb anti-TSLP, dois estudos prova de conceito usando metodologia idêntica examinaram o efeito do mAb tezepelumabe administrado sistemicamente (700 mg i.v.) e de fragmento de mAb CSJ 117 inalatório (4 mg uma vez ao dia), em comparação com placebo, em respostas de asma precoce e tardia induzidas por alérgenos, bem como em marcadores de inflamação sistêmica e de vias aéreas, e em fração exalada de óxido nítrico 12 semanas após sua administração; no entanto, apenas o tezepelumabe inibiu todos os resultados induzidos por alérgenos 7 semanas após a administração e inibiu consistentemente a resposta da asma precoce e os níveis de eosinófilos circulantes. O início de ação mais rápido por administração i.v. pode ocorrer via supressão sistêmica das células envolvidas na cascata alérgica.
 
A IL-33 é uma citocina pleiotrópica que interage com o receptor ST2 e a proteína acessória do receptor IL-1 (IL-1RAP) para modular suas atividades. A partir do precursor completo da citocina IL-33, várias isoformas maduras são formadas com eficácia variável, dependendo do local da clivagem proteolítica. Não se sabe se o efeito patogênico da IL-33 é causado pela IL-33 completa e/ou por sua isoforma madura, tornando a IL-33 um alvo desafiador. A mAb IL-33, itepequimabe, impactou positivamente o controle da asma e a qualidade de vida relacionada à saúde,(8) enquanto o tratamento com o mAb IL-33 etokimabe não teve efeito na contagem de eosinófilos no sangue ou na exacerbação da asma (NCT03469934). Nenhum estudo adicional com mAb anti-IL-33 foi planejado, provavelmente devido ao pequeno tamanho do efeito relatado nestes primeiros ensaios clínicos. No entanto, o bloqueio do receptor ST2 com astegolimabe mostrou resultados mais promissores, reduzindo as taxas de exacerbação da asma e melhorando o VEF1 e a qualidade de vida relacionada à asma.(9) Os mAb anti-ST2 podem ser mais eficazes do que os mAb anti-IL-33 devido à ampla expressão de ST2 em células inflamatórias relevantes nas vias aéreas e à prevenção da sinalização por todas as formas de IL-33. No entanto, uma melhor compreensão do bloqueio da via IL-33 para o tratamento da asma exigirá ensaios com tamanhos de amostra maiores. Outras terapias anti-ST2 em investigação para o tratamento da asma incluem o tozorakimabe (MEDI3506), um potente inibidor das formas reduzidas e oxidadas da IL-33, atuando pelas vias ST2 e não ST2.(10)
 
Apesar de fortes evidências mostrando a regulação positiva de IL-25 e IL-17RA e de subunidades do receptor B na asma, bem como o papel da sinalização de IL-25 no desenvolvimento de características cardinais da asma,(2) o único ensaio clínico direcionado a essa via usando brodalumabe para bloquear IL-17RA não apresentou melhora no resultado primário (FEV1). (11) Embora seja possível que o papel de IL-25 na biopatologia da asma humana possa não ser tão crucial quanto o de IL-33 e TSLP, não se pode confirmar sem primeiro investigar os efeitos do bloqueio de IL-17RB ou de IL-25 em ensaios clínicos.
 
A esperada maior eficácia de terapias antialarminas em comparação a agentes biológicos direcionados a citocinas inflamatórias downstream é baseada na ideia de que a regulação da sinalização de alarminas também afeta amplamente várias vias inflamatórias downstream relevantes. Em corroboração, a terapia dupla com o mAb anti-IL-33 itepequimabe mais dupilumabe (inibindo a IL-13 downstream) não encontrou resultado superior da terapia combinada.(8) Diferentemente, no entanto, um estudo de uma molécula bifuncional NANOBODY (SAR443765) tendo como alvo TSLP e IL-13 relatou uma maior redução da fração exalada de óxido nítrico e de níveis de biomarcadores T2 quando comparada a TSLP monovalente ou a mAb IL-13 (NCT05366764). Se a combinação da terapia antialarminas com o bloqueio de vias downstream como a de IL-13 é uma abordagem mais eficaz ou não, é necessária uma melhor compreensão da biopatologia da asma e dos endotipos da doença.
 
CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES
 
Ambos os autores contribuíram igualmente para a redação, redação e revisão do manuscrito.
 
CONFLITOS DE INTERESSE
 
Nenhum declarado.
 
REFERÊNCIAS
 
1.            Braido F. Failure in asthma control: reasons and consequences. Scientifica (Cairo). 2013;2013:549252. https://doi.org/10.1155/2013/549252
2.            Porsbjerg CM, Sverrild A, Lloyd CM, Menzies-Gow AN, Bel EH. Anti-alarmins in asthma: targeting the airway epithelium with next-generation biologics. Eur Respir J. 2020;56(5):2000260. https://doi.org/10.1183/13993003.00260-2020
3.            Di Salvo E, Di Gioacchino M, Tonacci A, Casciaro M, Gangemi S. Alarmins, COVID-19 and comorbidities. Ann Med. 2021;53(1):777-785. https://doi.org/10.1080/07853890.2021.1921252
4.            Calderon AA, Dimond C, Choy DF, Pappu R, Grimbaldeston MA, Mohan D, et al. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD [published correction appears in Eur Respir Rev. 2023 Apr 5;32(168):]. Eur Respir Rev. 2023;32(167):220144. https://doi.org/10.1183/16000617.0144-2022
5.            Menzies-Gow A, Ponnarambil S, Downie J, Bowen K, Hellqvist Å, Colice G. DESTINATION: a phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial to evaluate the long-term safety and tolerability of tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. Respir Res. 2020;21(1):279. https://doi.org/10.1186/s12931-020-01541-7
6.            Gauvreau GM, Hohlfeld JM, FitzGerald JM, Boulet LP, Cockcroft DW, Davis BE, et al. Inhaled anti-TSLP antibody fragment, ecleralimab, blocks responses to allergen in mild asthma. Eur Respir J. 2023;61(3):2201193. https://doi.org/10.1183/13993003.01193-2022
7.            Gauvreau GM, O’Byrne PM, Boulet LP, Wang Y, Cockcroft D, Bigler J, et al. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses. N Engl J Med. 2014;370(22):2102-2110. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1402895
8.            Wechsler ME, Ruddy MK, Pavord ID, Israel E, Rabe KF, Ford LB, et al. Efficacy and Safety of Itepekimab in Patients with Moderate-to-Severe Asthma. N Engl J Med. 2021;385(18):1656-1668. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2024257
9.            Kelsen SG, Agache IO, Soong W, Israel E, Chupp GL, Cheung DS, et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: A randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790-798. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.03.044
10.          England E, Rees DG, Scott IC, Carmen S, Chan DTY, Chaillan Huntington CE, et al. Tozorakimab (MEDI3506): an anti-IL-33 antibody that inhibits IL-33 signalling via ST2 and RAGE/EGFR to reduce inflammation and epithelial dysfunction. Sci Rep. 2023;13(1):9825. https://doi.org/10.1038/s41598-023-36642-y
11.          Busse WW, Holgate S, Kerwin E, Chon Y, Feng J, Lin J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti-IL-17 receptor mono-clonal antibody, in moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(11):1294-1302. https://doi.org/10.1164/rccm.201212-2318OC