ABSTRACT

Various wheezing phenotypes can be identified based on differences in natural histories, risk factors and responses to treatment. In epidemiologic studies, atopic asthma or virus-induced wheezing can be discriminated by the presence or the absence of sensitization to allergens. Children with asthma have been shown to present lower levels of lung function. Patients with viral respiratory infections evolve from normal lung function to enhanced airway reactivity. The objective of this study was to identify genes and polymorphisms associated with different wheezing phenotypes. Using data obtained from the Genetic Association Database, we systematically reviewed studies on genes and polymorphisms that have been associated with virus-induced wheezing or atopic asthma. The research was carried out in February of 2009. Genes associated with the studied outcomes in more than three studies were included in the analysis. We found that different genes and loci have been associated with virus-induced wheezing or atopic asthma. Virus-induced wheezing has frequently been associated with IL-8 polymorphisms, whereas atopic asthma and atopy have frequently been associated with Th2 cytokine gene (CD14 and IL-13) polymorphisms on chromosome 5. This review provides evidence that different wheezing disorders in childhood can be differently affected by genetic variations, considering their role on airway inflammation and atopy. Future studies of genetic associations should consider the different wheezing phenotypes in infancy. In addition, stratified analyses for atopy can be useful for elucidating the mechanisms of the disease.

Keywords: Genetics; Polymorphism, genetic; Asthma; Interleukins; Respiratory syncytial viruses.

RESUMO

Diversos fenótipos de sibilância têm sido identificados com base em diferenças na história natural, fatores de risco e resposta ao tratamento. Em estudos epidemiológicos, a asma atópica ou sibilância induzida por vírus pode ser discriminada pela presença ou ausência de sensibilização a alérgenos. As crianças com asma apresentam níveis menores de função pulmonar. Pacientes com infecções respiratórias virais apresentam-se com função pulmonar normal, mas mostram reatividade da via aérea aumentada. O objetivo deste trabalho foi identificar genes e polimorfismos associados aos diferentes fenótipos de sibilância. Utilizando dados do Genetic Association Database, foi realizada uma revisão sistemática de estudos sobre genes e polimorfismos associados à sibilância induzida por vírus ou à asma atópica. O levantamento foi realizado em fevereiro de 2009. Todos os genes associados com o desfecho estudado presentes em mais de três estudos foram incluídos na análise. Identificamos que diferentes genes e locos têm sido associados à sibilância induzida por vírus ou à asma atópica. Enquanto a sibilância induzida por vírus foi mais frequentemente associada a polimorfismos no gene IL-8, polimorfismos localizados em genes de citocinas Th2 no cromossomo 5 (CD14 e IL-13) foram frequentemente associados à atopia ou à asma atópica. Esta revisão mostrou evidências de que a sibilância na infância pode ser afetada por variações genéticas de formas diferentes, dependendo de seu papel na inflamação das vias aéreas e na atopia. Estudos futuros de associação genética deverão levar em consideração os diferentes fenótipos na infância. Além disso, análises estratificadas para atopia podem ser úteis para elucidar os mecanismos da doença.

Palavras-chave: Genética; Polimorfismo genético; Asma; Interleucinas; Vírus sinciciais respiratórios.

Introdução

Embora a sibilância tenha alta prevalência em lactentes e crianças nos primeiros seis anos de vida, somente certas crianças desenvolvem asma atópica persistente na vida tardia.(1) Diversos fenótipos de sibilância podem ser identificados com base em diferenças nos fatores de risco, história natural e resposta ao tratamento.(2-3) Diretrizes internacionais, baseadas na eficácia do corticosteroide sistêmico na redução de internações em crianças com asma atópica clássica, recomendam o uso de corticosteroides orais para crianças com sibilância induzida por vírus que se apresentam em um hospital. Entretanto, os resultados de ensaios que abordaram a questão da eficácia de corticosteroides sistêmicos em crianças pequenas com sibilância aguda são contraditórios. A sibilância atópica e a sibilância não atópica têm histórias naturais contrastantes e podem ter etiologias diferentes. A asma atópica tem sido associada a uma resposta alérgica ou eosinofílica em pacientes asmáticos mais idosos.(4) Entretanto, em crianças pequenas com sibilância induzida por vírus, os neutrófilos normalmente predominam em amostras de LBA.(5)

Em vários estudos epidemiológicos,(6-7) crianças com asma atópica apresentaram resultados positivos para o teste cutâneo de puntura e responsividade das vias aéreas aumentada como fatores de risco associados mais relevantes. Entre tais crianças, existe uma associação significativa entre um início precoce da sibilância e a gravidade da doença. Crianças com atopia apresentam níveis menores de função pulmonar até os três anos de idade.(8) Para pré-escolares com sibilância, a sensibilização alérgica precoce aumenta a prevalência de sintomas respiratórios, a inflamação das vias aéreas e o risco da asma ser diagnosticada na vida tardia. Vários estudos mostraram que a asma durante a infância está fortemente associada a níveis séricos de IgE elevados e a resultados positivos para o teste cutâneo de puntura.(9-11) A sensibilização precoce a alérgenos está associada a um risco aumentado para o desenvolvimento de hiper-reatividade brônquica.(12) Níveis de IgE elevados aos nove meses de idade têm correlação direta com o risco de sibilância persistente, o que sugere uma forma de sensibilização mediada pelo IgE durante os primeiros anos de vida.(13) Crianças que apresentaram asma até os sete anos de idade foram sensibilizadas no início da vida e apresentaram sensibilização persistente quando comparadas com crianças que não apresentavam asma.(14) Esses achados indicam que uma predisposição genética para a atopia está associada a sintomas de asma que surgem no início da vida e persistem na fase adulta.

Doenças respiratórias baixas (DRBs) causadas por infecção viral podem também estar associadas à sibilância persistente em lactentes e pré-escolares. Sibilantes não-atópicos evoluem de uma função pulmonar normal para uma função pulmonar ligeiramente alterada e para reatividade da via aérea aumentada mais tarde na infância. Stein et al.(15) examinaram a relação entre DRBs em lactentes e o desenvolvimento subsequente de sibilância durante a primeira década de vida. Os autores descobriram que a maior parte dos episódios de sibilância se deve às infecções respiratórias virais, com o vírus sincicial respiratório (VSR) sendo detectado na maioria destes episódios. Análises demonstraram que infecções por VSR na infância estavam associadas a um risco aumentado de sibilância durante os primeiros dez anos de vida, independentemente de outros fatores de risco conhecidos para a asma ou de sintomas relacionados à asma, como história familiar de asma ou atopia. Entretanto, a sibilância induzida por VSR não foi associada a um risco aumentado de atopia ou a níveis séricos de IgE mais elevados.

Crianças que apresentaram sibilância induzida por vírus no início da vida eram mais propensas a terem níveis mais baixos de função pulmonar aos onze anos de idade quando comparadas a controles. Pode-se sugerir que, em algumas crianças, a infecção viral levou a uma resposta inflamatória específica que causou esta obstrução de vias aéreas a longo prazo. Portanto, em um número significativo de crianças que apresentam sibilância durante a primeira década de vida, existe uma associação aos agentes respiratórios virais independentemente da atopia. Este fenótipo de sibilância está associado aparentemente a uma sibilância menos grave. Entre crianças em idade escolar em países desenvolvidos, esse fenótipo é provavelmente menos prevalente que o fenótipo atópico, embora esse fato possa não ser verdadeiro em ambientes diferentes. Achados de países em desenvolvimento(16) levaram à hipótese de que diferentes fatores de risco, como agressões virais recorrentes ou graves, estão associados a uma expressão aumentada desse fenótipo de sibilância que não está associada à atopia. Variantes genéticas nos genes associados à resposta imune podem ser associadas tanto a formas não atópicas de sibilância quanto à asma atópica. Se as formas atópicas e não atópicas de sibilância não forem analisadas separadamente, os efeitos podem não ser detectados.

Coleta de dados

O Genetic Association Database (GAD, Banco de Dados da Associação de Genética) é um arquivo de estudos sobre associação genética humana em distúrbios complexos, organizado pelo National Institute of Health (http://geneticassociationdb.nih.gov/). Esse banco de dados permite que pesquisadores identifiquem polimorfismos relevantes dentre um grande volume de variações genéticas, no contexto de uma nomenclatura padronizada para genes e polimorfismos. O banco de dados inclui uma seleção de trabalhos científicos publicados. Os dados dos estudos são registrados com a nomenclatura oficial utilizada para o genoma humano. Os registros enviados são revisados antes de sua inclusão no banco de dados.(17) No presente estudo, pesquisamos o GAD, utilizando os seguintes termos de busca: "vírus e asma"; "vírus sincicial respiratório"; "asma e atopia"; e "atopia". Todas as buscas foram realizadas em fevereiro de 2009. Os genes que estavam associados aos desfechos estudados em mais de três estudos foram incluídos na análise.

Associações genéticas com asma atópica e asma induzida por vírus

O número de estudos identificados para cada termo foi o seguinte: 2 para "vírus e asma"; 15 para "vírus sincicial respiratório"; 9 para "asma e atopia"; e 79 para "atopia". Os 9 estudos relacionados à asma e atopia estavam agrupados com aqueles relacionados somente a atopia. Além disso, os 2 estudos relacionados a vírus e asma estavam agrupados com aqueles relacionados a VSR. Os genes que estavam associados aos desfechos estudados em mais de três estudos foram revisados mais profundamente. A sibilância viral ou a sibilância induzida por VSR especificamente estavam associadas a polimorfismos em IL-8 em 4 estudos diferentes (Quadro 1). Os single nucleotide polymorphisms (SNPs, polimorfismos de nucleotídeo único) localizados nos genes Th2 posicionados no cromossomo 5 (CD14 e IL-13) e no cromossomo 16 (IL-4R) estavam associados à atopia ou à asma atópica em 16 estudos (CD14 em 5, IL-13 em 4 e IL-4R em 7, Quadro 2).



Estudos sobre as citocinas Th2 e sua relação com a asma focavam em IL-4 e IL-13. Esse fato se deve ao papel crucial dessas duas citocinas na geração de respostas Th2: A IL-4 é essencial para a maturação de células T virgens para células Th2 e para produção de IgE; e a IL-13 é um produto proteico que compartilha de vários perfis biológicos com IL-4, incluindo a produção de IgE a expressão do tipo MHC classe II.(18-21) Entretanto, a IL-8 é uma quimiocina que tem sido associada preferencialmente à inflamação induzida por vírus e é um dos maiores mediadores da resposta inflamatória. A IL-8 é secretada por muitos tipos de células e funciona como um fator quimotático, especialmente para neutrófilos. Além disso, acredita-se que o IL-8 tenha um papel na patogênese da bronquiolite, uma doença do trato respiratório comum em lactentes causada por infecções virais.(22,23) Considerando-se esses dados, IL-8 e outros membros da família genética da quimiocina podem ser considerados candidatos genéticos relevantes para as formas não atópicas de sibilância na infância.

Genética da asma atópica

Estudos com gêmeos mostraram a importância da genética na variância da asma, com hereditariedade estimada variando de 48% a 79%. Um achado importante é que a maior parte desses estudos com gêmeos em diferentes partes do mundo desenvolvido mostrou resultados similares e consistentes e sugerem que a asma atópica, em particular, tem um forte fundo genético. Embora possamos estimar até que ponto a suscetibilidade genética contribui para o risco de asma e atopia, todos os locos específicos que influenciam esse fenótipo clínico estão longe de serem determinados com clareza. Embora um número significativo de estudos sobre associação genética descreve genes com suscetibilidade à atopia, esses dados demonstram a extrema complexidade da característica, e a identificação desses polimorfismos apresenta um desafio considerável.

Vários genes candidatos têm sido estudados em distúrbios atópicos, e diferentes fatores contribuem para essa abundância de candidatos. Resultados de triagens do genoma forneceram evidências de ligações a múltiplos locais no genoma. Portanto, existem genes candidatos em muitas posições. Além disso, as vias imunológicas associadas à resposta alérgica envolvem uma grande variedade de mediadores inflamatórios. Entretanto, os resultados replicados em estudos de associação genética de asma atópica envolvem as regiões 5q31-32 e 16p11-12 do genoma humano (Quadro 2).



Existem evidências de que os genes Th2 localizados nos cromossomo 5q (IL-13 e IL-4) são os mais importantes determinantes de asma atópica. Além disso, o IL-13 codifica uma citocina imunorregulatória produzida primariamente por células Th2 ativadas, e essa citocina promove a mudança do isótipo IgE. Além disso, o IL-13 inibe a produção de quimiocinas pró-inflamatórias. Acredita-se que essa citocina é crucial para a patogênese da asma induzida por alérgenos. Os genes IL-13 e IL-4 formam um cluster gênico de citocina no cromossomo 5q. Foi relatado que o promotor SNP rs1800925 do gene IL-13 contribui significativamente para a hiper-­reatividade brônquica e suscetibilidade à asma atópica.(18) Heinzmann et al.(19) determinaram que uma codificação de SNP do IL-13 (rs20541) está associada à asma em populações de caso-controle; a variante também foi preditora de asma e de níveis séricos de IL-13 elevados em uma população japonesa. A proteína codificada pelo gene IL-4 é uma citocina Th2 produzida por células T ativadas que influenciam a resposta imune alérgica. O receptor do IL-4 também se conecta ao IL-13, que pode contribuir para as funções sobrepostas de IL-4 e IL-13. Sugere-se também que SNPs no gene IL-4 estejam envolvidos no desenvolvimento da asma e na regulação do nível sérico do IgE.(20) Nosso grupo mostrou(21) que as análises combinadas de alterações genéticas na via IL-4/IL-13 revelaram sua importância para o desenvolvimento de atopia e asma na infância. Além disso, outros genes alojados nos mesmos locos, como o CD14, podem contribuir para a asma e alergia.

O receptor IL-4 (IL-4R), no cromossomo 16p, é um componente chave na indução de linfócitos Th2. Outro papel que o IL-4 tem na patogenia da asma foi indicado a partir de ratos deficientes para a produção de il-4 sensibilizados. Nem a indução específica de IgE nem a hiper-reatividade brônquica foram detectados nesses ratos, o que sugere um papel crítico para a via IL-4/IL-4R nesses fenótipos. Ao menos 16 SNPs no gene IL-4RA foram relatados. Os polimorfismos codificadores I50V, S478P e Q551R têm sido associados a um maior risco de atopia, um maior risco de asma atópica e variações nos níveis de IgE.(18)

Genética e mecanismos de
asma induzida por vírus

O importante papel do IL-8 na fisiopatologia da inflamação brônquica foi confirmada por estudos em seres humanos e animais. A administração de IL-8 nas vias aéreas induz a hiper-reatividade brônquica em porcos,(22,23) e níveis maiores de IL-8 no escarro precedem a exacerbação da sibilância em seres humanos.(24) Além disso, o IL-8 pode ser especialmente importante em sibilância não atópica, já que as células produtoras de IL-8 são mais frequentemente encontradas nesse subgrupo de pacientes com asma.(25) Ademais, o IL-8 inibe seletivamente a produção de IgE em pacientes atópicos ao inibir o IL-4 e, assim, pode até proteger contra o desenvolvimento de atopia.(26,27)

O VSR está envolvido em ao menos 70% dos casos de bronquiolite e tem sido repetidamente ligado à sibilância. Existe a hipótese de que infecções graves por VSR na infância podem estar associados ao desenvolvimento de sibilância ou bronquite recorrentes.(28,29) De acordo com as evidências atuais, fatores genéticos e ambientais determinam o tipo de resposta imune a infecções por VSR. Além disso, essa resposta pode afetar o desenvolvimento de mecanismos de controle na regulação de doenças das vias aéreas.

Concentrações aumentadas de IL-8 foram descritas em amostras de LBA e de escarro de pacientes com sibilância recorrente.(30) Além disso, uma associação genética de IL-8 foi descrita tanto para sibilância persistente(31) quanto para bronquiolite por VSR.(32,33) Heinzmann et al.(31) demonstraram uma associação entre polimorfismos em IL-8 e asma brônquica. Além disso, os achados sugerem que a bronquiolite por VSR e a asma têm ao menos alguns fatores genéticos diferentes: o mesmo promotor de polimorfismo em IL-8 que causa suscetibilidade à bronquiolite por VSR pode proteger contra asma. Os resultados podem sugerir um papel distinto e mesmo oposto do IL-8 na sibilância atópica e não atópica. Estudos mais aprofundados fornecem evidências de uma suscetibilidade genética determinante para a bronquiolite por VSR.(31-35) Em análises de associação genética, investigou-se um SNP localizado em -251 nt relativo ao local do início transcricional de IL-8. Hull et al. mostraram uma tendência para o aumento da produção de IL-8 associada ao alelo IL-8-251A quando o sangue é estimulado com LPS.(32) A análise de casos de bronquiolite por VSR mostrou que o alelo IL-8-251A está associado significativamente à gravidade da doença. O efeito foi mais marcante no caso de doença grave que exigia o uso de oxigenoterapia por mais de dois dias e para casos de bronquiolite sem qulaquer outro fator de risco conhecido.

Considerações finais

Esta revisão demonstrou os diferentes efeitos de variações genéticas na sibilância atópica(36-48) e não atópica.(31-35) Essas diferenças devem ser interpretadas considerando-se o papel desses genes na inflamação das vias aéreas e na atopia. Embora esses fenótipos possam ter diferentes etiologias, nenhum índice clínico ou teste para a distinção entre asma atópica e sibilância viral provou ser suficientemente preciso para ser útil em crianças pequenas. Entretanto, estudos futuros sobre associação genética devem investigar de forma sistemática os fenótipos de sibilância separadamente. Tais estudos poderão identificar marcadores genéticos relevantes da sibilância induzida por vírus ou asma atópica.

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Trabalho realizado no Centro de Investigação em Pediatria - CIPED - Universidade Estadual de Campinas - Unicamp - Campinas (SP) Brasil e no Instituto de Pesquisas Biomédicas - IPB - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - PUCRS - Porto Alegre (RS) Brasil.
Endereço para correspondência: Leonardo A. Pinto. Instituto de Pesquisas Biomédicas, Hospital São Lucas/PUCRS, Avenida Ipiranga, 6690, 2° andar, CEP 90610-000, Porto Alegre, RS, Brasil.
Tel/Fax: 55 51 3384-5104. Email: leonardo.pinto@pucrs.br
Apoio financeiro: Nenhum.
Recebido para publicação em 31/3/2009. Aprovado, após revisão, em 31/7/2009.



Sobre os autores

Leonardo Araujo Pinto
Professor. Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Renato Tetelbom Stein
Professor. Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

José Dirceu Ribeiro
Professor. Universidade Estadual de Campinas - Unicamp - Campinas (SP) Brasil.