ABSTRACT

Objective: To analyze the association between paracoccidioidomycosis (Pcm) and cancer in a series of 25 cases and to review the literature on this topic. Methods: A retrospective review of 25 cases diagnosed with Pcm and cancer, retrieved from a series of 808 consecutive adult patients diagnosed with Pcm based on tests conducted in the Mycology Laboratory of the Santa Casa Complexo Hospitalar, in the city of Porto Alegre, Brazil, between 1972 and 2007. The diagnosis of Pcm was confirmed by means of direct microscopic examination, histopathological examination or immunodiffusion test. All cancer cases were confirmed by histopathological or cytopathological examination. Results: Respiratory symptoms were the principal complaints of the patients evaluated. Pulmonary involvement predominated, followed by skin and lymph node involvement. The most prevalent tumor was bronchial carcinoma, in 15 patients, followed by other types of carcinoma, and 1 patient had Hodgkin's lymphoma. In 16 patients (64%), the site of the Pcm was the same as that of the tumor. In most cases, Pcm treatment consisted of the isolated administration of sulfanilamide, sulfamethoxazole-trimethoprim, ketoconazole, itraconazole or amphotericin B. The most common treatment for cancer was surgery, followed by radiotherapy and chemotherapy. Of the 25 patients, 12 were cured of Pcm, and 4 died. In 9 patients, the final outcome was unknown. In the general population of the area under study, the prevalence of lung cancer was significantly higher in smokers with Pcm than in smokers without Pcm (p < 0.001). Conclusions: A diagnosis of Pcm appears to increase the risk of lung cancer.

Keywords: Paracoccidioides; Paracoccidioidomycosis; Neoplasms.

RESUMO

Objetivo: Analisar a associação entre paracoccidioidomicose (Pcm) e câncer e realizar uma revisão da literatura sobre esse tópico. Métodos: Revisão retrospectiva de 25 casos diagnosticados com Pcm e câncer, extraídos de uma série de 808 casos consecutivos de pacientes adultos diagnosticados com Pcm com base nos testes realizados no Laboratório de Micologia da Santa Casa Complexo Hospitalar de Porto Alegre (RS), entre 1972 e 2007. O diagnóstico de Pcm foi confirmado através de exame microscópico direto, exame histopatológico ou imunodifusão. Todos os casos de câncer foram confirmados por exame histopatológico ou citopatológico. Resultados: Sintomas respiratórios foram as principais queixas dos pacientes. O envolvimento pulmonar foi o achado mais predominante, seguido pelo tegumentar e linfático. O tipo de tumor mais prevalente foi o carcinoma brônquico, em 15 casos, seguido de outros tipos de carcinoma, e 1 paciente apresentou linfoma de Hodgkin. Em 16 pacientes (64%), o sítio de Pcm era o mesmo do tumor. Na maioria dos casos, o tratamento de Pcm consistiu na administração isolada de sulfanilamida, sulfametoxazol-trimetoprim, cetoconazol, itraconazol ou anfotericina B. A cirurgia foi o tratamento mais comum para o câncer, seguida de radioterapia e quimioterapia. Dos 25 pacientes, 12 foram curados para Pcm, e 4 faleceram. Em 9, o desfecho final era desconhecido. A prevalência de câncer de pulmão na população geral na área em estudo foi significativamente maior em fumantes com Pcm que em fumantes sem Pcm (p < 0,001). Conclusões: .O diagnóstico de Pcm parece aumentar o risco de câncer de pulmão.

Palavras-chave: Paracoccidioides; Paracoccidioidomicose; Neoplasias.

Introdução

A paracoccidioidomicose (Pcm) - causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, que é transmitido por via aérea - é a principal micose sistêmica na América Latina. Dependendo do status imunológico do hospedeiro, a infecção primária pode regredir ou evoluir para doença progressiva de curso agudo, subagudo ou crônico.(1,2)

Apenas alguns estudos avaliaram a associação entre a Pcm e neoplasias(3): alguns descreveram casos isolados,(4-10) ao passo que outros compreenderam investigações clínicas e epidemiológicas de casos hospitalizados.(11-15) Fatores imunológicos envolvidos no desenvolvimento da Pcm e a consequente resposta inflamatória crônica podem desempenhar um papel nessa associação, como já demonstrado em outras situações.(16) A possível associação entre a Pcm e o câncer de pulmão merece atenção especial, uma vez que o pulmão é um sítio comum para a localização de Pcm. Outros fatores, além do tabagismo, podem participar da gênese do câncer de pulmão, como demonstrado em pacientes com DPOC, os quais, mesmo após a cessação tabágica, apresentam alto risco de desenvolver câncer de pulmão.(17,18)

O objetivo do presente estudo foi analisar a associação entre Pcm e câncer em uma série de 25 casos e realizar uma revisão da literatura sobre esse tópico.

Métodos

Foi feita uma revisão retrospectiva de 25 casos diagnosticados com Pcm e câncer, identificados em uma série de 808 casos consecutivos de pacientes adultos diagnosticados com Pcm com base nos testes realizados no Laboratório de Micologia da Santa Casa Complexo Hospitalar de Porto Alegre (RS), entre 1972 e 2007.

O diagnóstico de Pcm foi confirmado pela identificação de P. brasiliensis em espécimes clínicos através de exame microscópico direto com hidróxido de potássio a 20%, em preparados histológicos corados pela impregnação pela prata (Gomori-Grocott) ou em isolados de cultura, bem como pela detecção de anticorpos específicos através de imunodifusão radial dupla.

Em todos os 25 casos, o diagnóstico de câncer foi baseado em exame histopatológico ou citopatológico de biopsia ou espécimes cirúrgicos. Além dos dados demográficos e dos hábitos de vida, foram revisados os principais achados radiológicos, os principais achados laboratoriais, as principais manifestações clínicas, os tratamentos usados e a evolução das duas doenças.

O número de casos de câncer identificados no grupo de pacientes com Pcm foi comparado àquele encontrado para a população geral na área em estudo e correlacionado com outros tipos de exposição, especialmente a exposição ao fumo.

O delineamento do estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição (protocolo número 826/05).

O teste do qui quadrado foi usado para a comparação das proporções. O
nível de significância adotado foi de 5%.

Resultados

Dos 808 pacientes diagnosticados com Pcm, 796 (98,5%) eram fumantes e 25 (3,1%) apresentaram câncer associado (15 com câncer de pulmão) durante a evolução da micose (Tabela 1). Dos 25 pacientes com Pcm e câncer, todos eram homens, com idade entre 40 e 68 anos (média, 53,5 anos), 24 eram brancos e 1 era negro (paciente 11). Vinte e um pacientes (84,0%) tinham menos de 60 anos de idade. Dos 4 pacientes com mais de 60 anos, 2 apresentaram câncer de pulmão. Doze pacientes (48,0%) eram fazendeiros, e os demais tinham outras profissões. Todos os 25 pacientes eram fumantes, e 4 eram também alcoólatras (pacientes 9, 11, 18 e 25).



No estado do Rio Grande do Sul, Brasil, a população aumentou de 6.664.891 em 1970 para 10.582.887 em 2007. Em 1990, havia aproximadamente 9.500.000 residentes no estado, 48% dos quais eram homens, e aproximadamente 28% dos quais estavam na faixa etária entre 40 e 70 anos. A proporção de fumantes na população masculina com mais de 40 anos passou de um valor médio de 35% na década de 1970 para 20% em 2004.(19,20) Dessa forma, considerando uma prevalência média de fumantes de 24% na população masculina na faixa etária entre 40 e 70 anos, havia, em média, 306.000 fumantes do gênero masculino por ano durante o período estudado, e aproximadamente 1.600 (0,523%) desses fumantes apresentaram câncer de pulmão.(21,22) Em contrapartida, o câncer de pulmão foi observado em 15 (1,8%) dos 808 pacientes com Pcm avaliados em nosso estudo, uma proporção significativamente mais alta (p < 0,001), com risco relativo de 3,4.

Todos os 25 pacientes com Pcm e câncer buscaram atendimento médico devido a sintomas respiratórios (dispneia, tosse produtiva ou hemoptise). Alguns pacientes também relataram perda de peso, disfagia, anorexia ou febre.

Dentre os 25 pacientes com Pcm e câncer, o diagnóstico de Pcm foi confirmado por imunodifusão em 11, por exame microscópico direto em 9 e por exame histopatológico em 6. Em 14 dos pacientes, o diagnóstico foi confirmado através de um método isolado: exame histopatológico em 7, exame microscópico direto em 4 e imunodifusão em 3.

Os casos de Pcm foram classificados de acordo com os critérios
recomendados por Wanke e Londero(2): 9 (36%) como forma crônica unifocal (envolvimento pulmonar); 13 (52%), como forma crônica multifocal (envolvimento de dois ou mais órgãos); e 3 (12% - pacientes 21, 24 e 25), como forma aguda (comportamento de patógeno oportunista).

Dos 25 pacientes, 24 (96,0%) apresentaram carcinoma. Dos 24 carcinomas, 15 (62,5%) foram casos de câncer de pulmão.

Histologicamente, os tumores de pulmão foram classificados da seguinte forma: 10 como carcinoma de células escamosas (1 com metástase), 4 como adenocarcinoma (1 com metástase), 1 como carcinoma de células pequenas, 7 como carcinoma epidermoide (2 na pele, 2 na língua, 1 na bexiga, 1 na laringe e 1 na faringe), 1 como adenocarcinoma esofágico, 1 como carcinoma de células transicionais do rim e 1 como linfoma de Hodgkin (esclerose nodular com predomínio linfocítico).

Em 12 casos, a Pcm foi diagnosticada primeiro; em 3 pacientes, o câncer foi diagnosticado primeiro; e, em 10 pacientes, as duas doenças foram diagnosticadas simultaneamente. As duas doenças ocorreram no mesmo sítio em 16 pacientes (64%), sendo que em 15 ocorreram no pulmão e em 1, na língua.

Em 11 pacientes, o tratamento para o câncer foi apenas cirúrgico; em 9, foi usada apenas a radioterapia; em 3, foi usada apenas a quimioterapia; em 1, foi usada uma combinação de cirurgia/radioterapia/quimioterapia; e em 1, os detalhes do tratamento não estavam disponíveis. A Pcm foi tratada com sulfanilamida em 7 casos, com sulfametoxazol e trimetoprima em 5, com cetoconazol em 3, com itraconazol em 3 e com anfotericina B em 2. Dois pacientes foram tratados com uma combinação de sulfametoxazol, trimetoprima e cetoconazol, embora a mudança para itraconazol tenha sido necessária em 1. Outro paciente foi tratado com uma combinação de sulfanilamida e cetoconazol. Dois pacientes não receberam nenhum tipo de tratamento para Pcm. Dos 25 pacientes, 12 foram curados para Pcm e 4 (pacientes 16, 21, 23 e 25) faleceram. Em 9 casos, o desfecho final era desconhecido.

Discussão

A associação entre Pcm e câncer foi descrita pela primeira vez em 1933.(23) Desde então, apenas poucos casos foram relatados (Tabela 2), três dos quais foram incluídos no presente estudo (pacientes 20, 21 e 24). Em uma revisão recente, os dados clínicos de 12 pacientes com Pcm e carcinoma demonstraram que as duas doenças haviam sido diagnosticadas simultaneamente em 58,3% dos casos e que acometiam o mesmo órgão ou tecidos adjacentes em 83,3% dos casos, o que sugeria uma possível relação entre as duas condições.(23)




O câncer é uma doença com múltiplos fatores de risco.(6,7) Dessa forma, a presença simultânea de Pcm e câncer no presente estudo pode ser vista como uma coincidência, especialmente nos casos em que as duas doenças apareciam em sítios diferentes ou em um mesmo sítio extrapulmonar. No entanto, foi sugerido que há uma associação entre o câncer e a Pcm e que a incidência do primeiro pode ser atribuída à disfunção da imunidade celular observada em casos de Pcm ativo.(3) As formas multifocais aguda e crônica de Pcm foram associadas com hiporreatividade transitória a antígenos de P. brasiliensis e com uma resposta imune do tipo Th2, caracterizada pela liberação das citocinas IL-4 e IL-10, baixa secreção de IFN-γ e diminuição da destruição parasitária (por macrófagos e células natural killer).(3,23,24) A contínua estimulação de células epiteliais e do sistema mononuclear fagocitário por antígenos fúngicos pode afetar a vigilância celular, causando transformações malignas.

Um fator de risco para a carcinogênese de pulmão é a inflamação crônica com metaplasia escamosa, que foi relatada em 33,0% dos casos de Pcm em um estudo citológico de amostras de escarro e escovado brônquico,(23) e em um recente estudo caso-controle de coorte de base populacional com 1.934 indivíduos com bronquite crônica ou enfisema.(18) Isso pode ser uma consequência da exposição ao cigarro. Ademais, aberrações cromossômicas foram relatadas em culturas de linfócitos de pacientes com Pcm, o que sugere que a aneuploidia desempenha um papel no desenvolvimento de pelo menos alguns tipos de câncer.(25)

Todos os 25 pacientes diagnosticados com Pcm e câncer, bem como 98,5% dos 808 pacientes com Pcm, eram fumantes, homens e tinham mais de 40 anos de idade. Os carcinomas representaram 96,0% dos casos (Tabela 1), e o câncer de pulmão foi o principal tumor encontrado (60,0%), o que está de acordo com relatos anteriores, nos quais essa associação foi observada em 90,3% dos casos (Tabela 2). A média anual de pacientes com câncer de pulmão nessa população masculina foi aproximadamente 1.600.(17) Uma vez que quase todos os 25 pacientes avaliados no presente estudo eram fumantes e que fumantes representam mais de 90% da população masculina com câncer de pulmão na área em estudo, parece razoável considerar que a maior proporção de casos de câncer de pulmão entre os 808 pacientes com Pcm pode ser atribuída à micose associada. Um fator comum, como a redução da vigilância imunológica, pode contribuir para ambas as condições, ou uma condição pode favorecer a outra, como em casos em que há inflamação crônica e lesões cicatriciais na Pcm, o que aumenta o risco de carcinogênese.(26)

Na literatura médica, foi relatado que o câncer de pulmão pode se desenvolver em focos fibróticos (cicatrizes) de infecções anteriores, como as causadas por Mycobacterium tuberculosis ou Histoplasma capsulatum.(27) Na maioria das vezes, a cicatriz é uma resposta desmoplásica ao tumor. No entanto, pode também anteceder a neoplasia.(27,28) Isso poderia explicar a ocorrência de Pcm e câncer no mesmo sítio ou em tecidos adjacentes, como observado em nosso estudo, bem como em casos documentados similares.(3) Os danos associados à Pcm encontrados nos pulmões de tais pacientes são decorrentes da doença ativa, e não da cicatrização. No entanto, podem representar a reativação de processos quiescentes, ocorridos no início da infecção (16 anos ou mais).(29)

A correlação entre a severidade da apresentação clínica de Pcm e o grau de depressão do sistema imune é também conhecida.(16) O câncer propriamente dito não parece interferir na história natural da Pcm.(9)

Dessa forma, pacientes com tumores sólidos apresentam a forma crônica da doença, e a taxa de mortalidade nesses pacientes é similar àquela relatada para pacientes imunocompetentes, exceto para aqueles submetidos a terapia citotóxica ou com metástase. Quando a infecção é concomitante com o câncer de origem hematológica, como linfoma ou leucemia, ela tende a evoluir de forma mais grave, com mortalidade mais alta. Imunossupressores, como corticosteroides, associados ao efeito imunossupressor do linfoma ou da leucemia, levam à reinfecção ou à reativação de focos quiescentes de Pcm, geralmente localizados nos pulmões.(10)

Esse comportamento oportunista do P. brasiliensis é revelado em apresentações clínicas que tendem a ser similares às das formas aguda e subaguda disseminadas,(2) como visto nos pacientes 21, 24 e 25. Em pacientes com câncer, diferentemente de pacientes com linfoma ou leucemia, infecções fúngicas graves são raras. Nessa população, os principais fatores de risco para o desenvolvimento da micose são o uso de imunossupressores e a disseminação da neoplasia. No presente estudo, no entanto, o diagnóstico de Pcm precedeu o de câncer em 12 pacientes e foi simultâneo ao de câncer em 10 pacientes, antes de qualquer tipo de tratamento antineoplásico.

Observou-se que doenças crônicas, como a inflamação granulomatosa e a hiperplasia pseudoepiteliomatosa, mimetizam lesões malignas bem diferenciadas, levando ao diagnóstico incorreto de câncer, e não de Pcm. Diagnósticos incorretos de câncer geralmente têm graves consequências para os pacientes, e os médicos devem atentar para a importância do diagnóstico diferencial em tais casos.(23) Uma vez que o câncer e a Pcm poder ocorrer concomitantemente, biópsias devem ser feitas para que o diagnóstico correto seja estabelecido o quanto antes. Além de métodos microbiológicos e histológicos, a imunodifusão é uma importante aliada para o diagnóstico de Pcm, com sensibilidade de 84,3% e especificidade de 98,9%. No entanto, pode produzir resultados falso-negativos em pacientes imunossuprimidos.(28) Em nosso estudo, 3 pacientes (11, 14 e 19) tiveram o diagnóstico de Pcm com base em manifestações clínicas, resultados positivos de imunodifusão para P. brasiliensis e exclusão de reações cruzadas com outros agentes.

Em conclusão, o diagnóstico de Pcm parece aumentar o risco de câncer em geral e o risco de câncer de pulmão em particular.

Agradecimentos


Agradecemos sinceramente a Daniela Dornelles Rosa a revisão e correção do manuscrito.


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Trabalho realizado no laboratório de Micologia do Hospital Santa Rita, Santa Casa Complexo Hospitalar, em colaboração com o Programa de Pós-Graduação em Ciências Pneumológicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.
Endereço para correspondência: Luiz Carlos Severo. Laboratório de Micologia, Hospital Santa Rita, Santa Casa Complexo Hospitalar. Rua Annes Dias, 285, CEP 90020-090, Porto Alegre, RS, Brasil.
Fax 55 51 3214-8410. E-mail: severo@santacasa.tche.br ou severo@pesquisador.cnp.br.
Apoio financeiro: Nenhum.
Recebido para publicação em 11/12/2009. Aprovado, após revisão, em 23/2/2010.


Sobre os autores

Gustavo da Silva Rodrigues
Mestre em Ciências Pneumológicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.

Cecília Bittencourt Severo
Doutoranda em Ciências Pneumológicas. Programa de Pós-Graduação em Ciências Pneumológicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.

Flávio de Mattos Oliveira
Pesquisador. Laboratório de Micologia, Hospital Santa Rita, Santa Casa Complexo Hospitalar, Porto Alegre (RS) Brasil.

José da Silva Moreira
Médico Pneumologista. Pavilhão Pereira Filho, Santa Casa Complexo Hospitalar, Porto Alegre (RS) Brasil.

João Carlos Prolla
Professor. Programa de Pós-Graduação em Ciências Pneumológicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.

Luiz Carlos Severo
Professor Associado. Departamento de Medicina Interna. Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.