ABSTRACT

Recent studies have suggested an association between pulmonary arterial hypertension (PAH) and thyroid diseases (hypothyroidism and hyperthyroidism). This combination has a good prognosis, because the increase in the pulmonary artery pressure is usually slight and reverses after the treatment of the thyroid disease. Although the exact mechanism involved in the pathogenesis of this combination has not yet been established, it has been hypothesized that thyroid hormones and autoimmunity have a direct influence. Due to the high prevalence of thyroid disease in patients with PAH, thyroid function tests should be considered in the investigation of every patient with PAH. In this review, we describe the prevalence of PAH in patients with thyroid diseases and the prevalence of thyroid disease in patients with PAH, as well as addressing the principal effects that thyroid diseases have on the respiratory system. In addition, we report the treatment effects in patients with these diseases.

Keywords: Hypertension, pulmonary; Graves disease; Hyperthyroidism; Hypothyroidism; Thyroid hormones; Echocardiography.

RESUMO

Estudos recentes têm sugerido uma associação entre hipertensão arterial pulmonar (HAP) e tireoidopatias (hipotireoidismo e hipertireoidismo). Esta associação tem um bom prognóstico, porque o aumento na pressão da artéria pulmonar geralmente é leve e reversível com o tratamento da tireoidopatia. O mecanismo exato envolvido na patogênese desta associação não está estabelecido, e a influência direta dos hormônios da tireoide e a autoimunidade são consideradas como hipóteses. Devido à alta prevalência de doenças da tireoide em pacientes com HAP, testes de função tireoidiana devem ser considerados na investigação de todo paciente com HAP. Neste artigo de revisão, descrevemos a prevalência de HAP em pacientes com doenças da tireoide e a prevalência de tireoidopatias em pacientes com HAP, assim como destacamos os principais efeitos das doenças da tireoide no sistema respiratório. A seguir, relatamos os efeitos do tratamento destas patologias.

Palavras-chave: Hipertensão pulmonar; Doença de Graves; Hipertireoidismo; Hipotireoidismo; Hormônios tireóideos; Ecocardiografia.

Hipertensão arterial pulmonar

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada pela elevação sustentada da pressão arterial pulmonar e aumento progressivo na resistência vascular pulmonar, levando à insuficiência ventricular direita e morte prematura.(1) A hipertensão pulmonar era classicamente dividida em primária (idiopática) e secundária. Entretanto, há condições dentro da categoria de HAP secundária que se assemelham a HAP primária, tanto nas características histopatológicas como também na resposta ao tratamento. A Organização Mundial de Saúde tem oferecido periódicas classificações de HAP, sendo a atual fruto de uma reunião de consenso realizada em Veneza em 2003 (Quadro 1).(1-3) Uma nova classificação está prevista para este ano.




A pressão média da artéria pulmonar (PMAP), em condições fisiológicas e ao nível do mar, é ≤ 20 mmHg, e a pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) é ≤ 30 mmHg. A HAP (grupo 1 da Classificação de Veneza; Quadro 1) é definida baseando-se em critérios hemodinâmicos: PMAP > 25 mmHg em repouso ou > 30 mmHg ao exercício, com pressão capilar pulmonar ou pressão do átrio esquerdo < 15 mmHg e resistência vascular pulmonar > 3 mmHg  L−1  s−1 ou 240 dina  s−1  cm−5.(2,3)

As principais alterações vasculares na HAP são vasoconstrição, remodelamento e trombose in situ. Ocorrem disfunção endotelial, que leva a um prejuízo na produção de vasodilatadores, como NO e prostaciclina, e aumento na expressão de vasoconstritores e mitogênicos, como endotelina-1.(1)

A HAP idiopática é mais comum em mulheres do que em homens (razão 1,7:1), e a média de idade ao diagnóstico é de 36 anos. O diagnóstico de muitos casos de HAP é tardio, já que os sintomas são inespecíficos e se confundem com os de outras doenças mais frequentes. A dispneia é o sintoma inicial em 90% dos pacientes. Sintomas menos comuns incluem fadiga, dor torácica, síncope, edema periférico e palpitações.(4)

A HAP está associada a diversas doenças, tais como hipertensão portal, hemoglobinopatias, doenças do colágeno, infecção pelo HIV, entre outras. Estudos recentes têm sugerido uma associação entre HAP e tireoidopatias (hipotireoidismo e hipertireoidismo).(6-23) A partir da Terceira Conferência Mundial sobre Hipertensão Pulmonar, realizada em 2003, as doenças da tireoide foram classificadas como doenças associadas à HAP.(2) Entretanto, a natureza dessa associação não está bem estabelecida, apesar de alguns mecanismos patogenéticos terem sido propostos (Quadro 2).




Neste artigo de revisão, descrevemos a prevalência de HAP em doenças da tireoide, a prevalência de tireoidopatias em pacientes com HAP e destacamos os principais efeitos das doenças da tireoide no sistema respiratório. A seguir, relatamos os efeitos do tratamento destas patologias.

Prevalência de hipertensão arterial pulmonar em pacientes com tireoidopatias

Em um estudo que avaliou pacientes com hipertireoidismo recentemente diagnosticado, encontrou-se uma prevalência de 35% de HAP.(9) Em outro estudo, com 114 pacientes com hipertireoidismo (47 com doença de Graves e 67 com bócio multinodular), foi encontrada uma prevalência de 43% de HAP.(10) Nesses dois estudos, a HAP era diagnosticada quando a PSAP estimada por ecocardiograma era > 30 mmHg.

Em outros estudos, o diagnóstico de HAP foi considerado quando a PSAP era maior que 35 mmHg, estimada por ecocardiograma. Em uma série de 39 pacientes consecutivos com diagnóstico recente de hipertireoidismo, foi demonstrada uma prevalência de 41% de HAP.(11) Em outro estudo,(12) com 23 pacientes com hipertireoidismo (doença de Graves ou bócio multinodular tóxico), os autores encontraram uma prevalência de 65% de HAP. A prevalência de HAP em um estudo transversal(13) que investigou 20 pacientes com hipertireoidismo (em tratamento com antitireoidianos ou não) foi de 50%. Em um estudo prospectivo que descreveu os achados ecocardiográficos de 75 pacientes consecutivos com hipertireoidismo, a prevalência de HAP foi de 47%.(14) As principais características desses estudos estão descritos na Tabela 1.

Em revisão da literatura, não encontramos estudos que tenham avaliado a prevalência de HAP em pacientes com hipotireoidismo, sendo esta associação descrita apenas em relatos de casos.

Prevalência de tireoidopatias em pacientes com hipertensão arterial pulmonar

Em um estudo prospectivo,(15) 63 pacientes consecutivos com HAP (PMAP > 25 mmHg em repouso, por cateterismo cardíaco direito) foram avaliados quanto à presença de doença autoimune da tireoide (DAIT): tireoidite de Hashimoto, doença de Graves e pacientes eutireóideos com anticorpos antitireóideos. Foi encontrada uma prevalência de 49% de DAIT nos pacientes com HAP.

Em um estudo retrospectivo,(7) encontrou-se uma prevalência de 22,5% de hipotireoidismo em 41 pacientes com HAP (PMAP > 25 mmHg em repouso, por cateterismo cardíaco direito). Em outro estudo, avaliaram-se retrospectivamente 356 pacientes com HAP e 698 controles sem HAP pareados por sexo. Dos pacientes com HAP, 85 (24%) tinham tireoidopatia, assim como 107 (15%) dos controles. A maior parte dos pacientes tinha doença tireoidiana leve, predominantemente hipotireoidismo.(16) As principais características desses estudos estão descritos na Tabela 1.



Efeitos do hipertireoidismo e do hipotireoidismo no sistema respiratório


Os distúrbios cardíacos da tireotoxicose podem afetar os pulmões de duas maneiras: insuficiência cardíaca de alto débito ou dilatação da artéria pulmonar, possivelmente acompanhada por HAP. Elevações de grau leve da pressão da artéria pulmonar em repouso são comuns na tireotoxicose, e a pressão frequentemente se eleva significativamente durante o exercício. No entanto, o potencial para HAP grave atribuível somente à tireotoxicose não está claro.(5) Os casos descritos são relacionados principalmente com hipertireoidismo de etiologia autoimune (doença de Graves).

Os possíveis mecanismos patogenéticos sugeridos para a associação entre HAP e doença de Graves são os seguintes: fenômeno autoimune associado com dano ou disfunção endotelial; aumento do débito cardíaco, resultando em dano endotelial; e aumento do metabolismo de substâncias vasodilatadoras intrínsecas pulmonares.(6)

Por outro lado, o hipotireoidismo é associado com distúrbios respiratórios como hipoventilação e hipóxia, que podem piorar a HAP coexistente. A disfunção da tireoide tem sido ligada à reatividade vascular, um fenômeno que pode preceder a HAP. O fenômeno de Raynaud, que é visto em pacientes com HAP idiopática, também ocorre no hipotireoidismo e pode melhorar com a suplementação de hormônio da tireoide.(7) Sabe-se também que existe uma associação de HAP e de hipotireoidismo com diversas doenças autoimunes, o que levanta a hipótese de um mecanismo fisiopatológico autoimune em comum.(8)

Mutações no bone morphogenetic protein receptor, type 2 (BMPR2, receptor tipo 2 da proteína morfogenética do osso) têm sido relatadas em pacientes com HAP idiopática. Em um estudo realizado para determinar a frequência dessas mutações, todos os 5 pacientes que apresentaram mutações BMPR2, curiosamente, tinham doença da tireoide. Destes, 4 tinham tireoidite, e 1 apresentava hiperplasia folicular. Estudos adicionais são necessários para confirmar a associação entre doença da tireoide e mutações no BMPR2, assim como para determinar os possíveis mecanismos associados.(23)

Efeito do tratamento da tireoidopatia sobre a hipertensão arterial pulmonar

Em 1997, um estudo(17) descreveu 4 casos de hipertireoidismo e HAP concomitante. Destes, 3 tinham doença de Graves, e 1 apresentava bócio multinodular tóxico. A PSAP média pré-tratamento foi de 40 ± 11 mmHg. Os pacientes foram tratados com iodo radioativo e/ou tionamidas. Após o tratamento, o ecocardiograma foi repetido (com intervalos que variaram de 1 a 6 meses), e ocorreu uma diminuição da PSAP, em todos os pacientes, para uma média de 25 ± 6 mmHg. Apesar de ter sido sugerida uma relação patogenética autoimune entre HAP e doenças da tireoide, em um dos casos relatados, o paciente não tinha anticorpos antitireoidianos elevados. Assim, outro possível mecanismo aventado seria a influência direta dos hormônios da tireoide na vasculatura pulmonar. Diversos outros relatos de casos sugeriram a associação de HAP e doença de Graves, sempre com diminuição e muitas vezes normalização dos níveis de PSAP (medida por ecocardiograma e/ou cateterismo cardíaco direito) com o tratamento da tireoidopatia.(6,18-22)

Um estudo observacional(9) avaliou 34 pacientes com hipertireoidismo; 20 dos quais tinham diagnóstico de doença de Graves, e 14 tinham bócio nodular. Os pacientes foram divididos em dois grupos: aqueles com diagnóstico recente de hipertireoidismo, sem tratamento (grupo 1; 17 pacientes) e aqueles eutireóideos em tratamento com metimazol (grupo 2; 17 pacientes). Além disso, havia um grupo controle (grupo 3; 17 pacientes), com indivíduos hígidos. A HAP leve estava presente em 35% dos pacientes do grupo 1 (média da PSAP de 28,88 ± 6,41 mmHg) e em nenhum paciente dos outros dois grupos. Também foi encontrada uma forte correlação negativa (r = −0,82) entre os níveis de thyroid-stimulating hormone (TSH, hormônio estimulante da tireoide) e a PSAP e correlação positiva (r = 0,85) entre o valor de tiroxina e a PSAP nos pacientes com hipertireoidismo sem tratamento.

Os mesmos autores, em outro estudo,(10), avaliaram o papel do metimazol na regulação da resistência vascular pulmonar nos pacientes com hipertireoidismo e HAP. Foram estudados 114 pacientes. Estes foram divididos em dois grupos: aqueles tratados com metimazol (grupo 1A) e aqueles tratados com tireoidectomia parcial (grupo 1B), com seguimento durante 120 dias. O grupo 1A apresentou uma queda da PSAP de 34,3 ± 3,2 mmHg para 29,2 ± 3,3 mmHg após 15 dias de tratamento e o grupo 1B, de 34,3 ± 3,0 mmHg para 34,1 ± 2,9 mmHg (p < 0,001), evidenciando que pacientes tratados com metimazol apresentaram uma queda mais rápida nos níveis de PSAP. Estudos prévios já demonstraram que essa droga pode regular a produção de N(G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), um análogo de arginina, produzindo uma inibição aguda da síntese de NO, além de apresentar propriedades vasoativas relacionadas à vasculatura pulmonar e sistêmica.

A elevação dos níveis de ácido úrico sérico já foi demonstrada em pacientes com hipertireoidismo, assim como naqueles com HAP.(24) Neste último caso, pensa-se que o aumento desses níveis deve-se ao tecido pulmonar isquêmico e/ou à isquemia do ventrículo direito. Já no caso dos pacientes hipertireóideos, isso ocorre devido ao aumento da produção do ácido úrico, que supera a sua depuração. Em um estudo,(24) relatou-se que os níveis de PSAP e de ácido úrico foram significativamente maiores nos pacientes com hipertireoidismo (PSAP > 30 mmHg em 44%) do que nos controles, diminuindo também significativamente após o tratamento. Entretanto, não se obteve correlação entre os valores de PSAP e de ácido úrico.

Possíveis efeitos do tratamento da hipertensão arterial pulmonar sobre a tireoide

Na HAP, ocorre o aumento da liberação do vasoconstritor tromboxano A2 e diminuição da liberação de prostaciclina (prostaglandina I2; PGI2).(25)
Infusões intravenosas contínuas de prostaciclina (epoprostenol) e o análogo da prostaciclina (iloprost) inalatório são usados no tratamento da HAP.(2) Provas de função da tireoide foram solicitadas em um estudo com 78 crianças e 134 adultos com HAP.(26) Dos 134 adultos, 26 tinham doença da tireoide (hipertireoidismo e hipotireoidismo), e 20 desses pacientes estavam em tratamento com PGI2. Desses, 11 pacientes desenvolveram disfunção da tireoide após o início do tratamento com PGI2. Em 36% dos casos, houve o desenvolvimento de tireotoxicose, levantando a possibilidade de que o tratamento com PGI2 possa ser um gatilho para o desenvolvimento de tireotoxicose. Estudos mais antigos já haviam demonstrado uma diminuição dos receptores de PGI2 e uma diminuição da produção de AMPc na tireoide de pacientes com doença de Graves, o que pode indicar um importante papel da PGI2 na modulação da função tireoidiana.(27,28) Os níveis de 6-ceto-PGF1, um metabólito da PGI2, estão elevados na doença de Graves, correlacionando-se com os valores de triiodotironina e tiroxina e diminuindo após o tratamento com drogas antitireoidianas.(29) Além disso, um estudo demonstrou que a PGI2 estimula a secreção de TSH.(30)

A NO sintase, enzima responsável pela formação de NO, é uma potente substância vasodilatadora derivada do endotélio. A HAP está associada com a diminuição desta enzima.(31) A administração de L-arginina, substrato da NO sintase, aumenta a produção de NO e tem sido usada no tratamento da HAP. O NO também pode ter um papel nas alterações vasculares observadas nas disfunções da tireoide.(32) A NO sintase está presente nas células foliculares e endoteliais da tireoide humana. A produção de NO está diminuída em pacientes com hipertireoidismo.(33)

O sildenafil, um inibidor da 5-fosfodiesterase, desenvolvido inicialmente para o tratamento da disfunção erétil, tem sido usado no tratamento da HAP devido às suas propriedades vasodilatadoras.(2) Um estudo recente em ratos mostrou que o hipotireoidismo ou a tireoidectomia causavam depleção do fator de relaxamento derivado do endotélio e que as ações do sildenafil na função erétil só são possíveis na presença de níveis adequados de hormônios da tireoide.(34)

A endotelina-1 é um potente peptídeo vasoconstritor derivado do endotélio, com importantes propriedades mitogênicas. A HAP está associada com o aumento da expressão de endotelina-1 nas células vasculares endoteliais.(35) O bosentan, um antagonista do receptor da endotelina-1, é usado no tratamento da HAP.(2) Um estudo em ratos mostrou que o estado eutireóideo é necessário para a manutenção de concentrações fisiológicas de endotelina-1 no pulmão. Entretanto, nesse estudo, tanto o hipotireoidismo quanto o hipertireoidismo foram associados com a redução nos níveis plasmáticos de endotelina-1.(36)

Conclusão

Os dados disponíveis na literatura médica até o momento indicam a presença de uma associação frequente entre HAP e doenças da tireoide.

Uma porcentagem significativa dos pacientes com HAP (entre 35% e 65%, de acordo com os estudos disponíveis) têm disfunção da tireoide coexistente. O aumento na PSAP geralmente é reversível com o tratamento da tireoidopatia. O mecanismo exato envolvido na patogênese desta associação não está estabelecido, sendo necessários estudos adicionais. A avaliação da função da tireoide deve ser considerada na investigação de todo paciente com HAP.

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Sobre os autores
Denise Rossato Silva
Médica Pneumologista. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.
Marcelo Basso Gazzana
Médico Assistente. Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.
Ângela Beatriz John
Médica Assistente. Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.
Débora Rodrigues Siqueira
Médica Endocrinologista. Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.
Ana Luiza Silva Maia
Professora Associada. Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.
Sérgio Saldanha Menna Barreto
Professor Titular. Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS - Porto Alegre (RS) Brasil.


Trabalho realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.
Endereço para correspondência: Sérgio Saldanha Menna Barreto. Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rua Ramiro Barcelos, 2350, 2º andar, CEP 90035-903, Porto Alegre, RS, Brasil.
Tel 55 51 2101-8241. E-mail: smenna@terra.com.br
Apoio financeiro: Nenhum.
Recebido para publicação em 3/6/2008. Aprovado, após revisão, em 29/9/2008.